ポリグルタミン病の病態抑止療法の開発

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19209033
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
• 研究分担者: 田中 章景 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (30378012) ; 足立 弘明 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, COE特任講師 (40432257) ; 勝野 雅央 名古屋大学, 高等研究院, 高等研究院 (50402566)
• 連携研究者: 道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90293703)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 神経分子病態学 / ポリグルタミン / 分子シャペロン / ユビキチンープロテアソーム / 球脊髄性筋萎縮症

研究概要

遺伝性運動ニューロン疾患である球脊髄性筋萎縮症(SBMA)のマウスモデルにおいて、分子シャペロンやユビキチン-プロテアソーム系の機能を増強することにより神経変性の進行が抑えられることを明らかにした。また、すでにSBMAのマウスモデルにおいて病態抑止効果が明らかとなっているアンドロゲン低下療法について、患者を対象とした第II相臨床試験を実施し、本治療法が患者においても病態を抑えることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Pathogenesis-targeting Therapeutics for Spinal and Bulbar Muscular Atrophy (SBMA) (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathology (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuropathology and therapeutic intervention in spinal and bulbar muscular atrophy (2009)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between pyramidal tract degeneration and widespread white matter involvement in amyotrophic lateral sclerosis : A study with tractography and diffusion-tensor imaging (2009)
  • 著者名/発表者名: Senda J, Ito M, Watanabe H, Atsuta N, Kawai Y, Katsuno M, Tanaka F, Naganawa S, Fukatsu H, Sobue G
  • 雑誌名: Amyotroph. Lateral Scler (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Getting a handle on Huntington's disease : the case for cholesterol (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Sobue G
  • 雑誌名: Nat. Med 15 ページ: 253-254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sopher BL, Lin A, Fischbeck KH, Ellerby LM, Morrison RS, Taylor JP, La Spada AR. Polyglutamine-expanded androgen receptor truncation fragments activate a Bax-dependent apoptotic cascade mediated by DP5/Hrk (2009)
  • 著者名/発表者名: Young JE, Garden GA, Martinez RA, Tanaka F, Sandoval CM, Smith AC
  • 雑誌名: J. Neurosci 29 ページ: 1987-1997
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase 2 trial of leuprorelin in patients with spinal and bulbar muscular atrophy (2009)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Katsuno M, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Suga N, Takamori M, Ito M, Nakamura T, Matsuo K, Yamada S, Oki Y, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Atsuta N, Watanabe H, Fujimoto Y, Nakashima T, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann. Neurol 65 ページ: 140-150
  • 査読あり
• [雑誌論文] 17-DMAG ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration through well-preserved proteasome function in a SBMA model mouse (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokui K, Adachi H, Waza M, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Tanaka K, Hamazaki J, Murata S, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet 18 ページ: 898-910
  • 査読あり
• [雑誌論文] Walking capacity evaluated by the 6-minute walk test in spinal and bulbar muscular atrophy (2008)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Kawashima M, Atsuta N, Ito M, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Muscle Nerve 38 ページ: 946-971
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Genetics and Biomarkers of Polyglutamine Diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Adachi H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Current Mol. Med. 8 ページ: 221-234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cognitive impairment in spinocerebellar ataxia type 6 (2008)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Kawai Y, Watanabe H, Atsuta N, Ito M, Tanaka F, Katsuno M, Fukatsu H, Naganawa S, Sobue G
  • 雑誌名: J. Neurol .Neurosurg. Psychiatry 79 ページ: 496-499
  • 査読あり
• [雑誌論文] CAG repeat size correlates to electrophysiological motor and sensory phenotypes in SBMA (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Katsuno M, Banno H, Takeuchi Y, Atsuta N, Ito M, Watanabe H, Yamashita F, Hori N, Nakamura T, Hirayama M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 131 ページ: 229-239
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic strategies for spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2007)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Minamiyama M, Waza M, Adachi H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Drug Future 32 ページ: 907-917
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHIP Overexpression Reduces Mutant Androgen Receptor Protein and Ameliorates Phenotypes of the Spinal and Bulbar Muscular Atrophy Transgenic Mouse Model (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Waza M, Tokui K, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J. Neurosci 27 ページ: 5115-5126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathogenesis and molecular targeted therapy of spinal and bulbar muscular atrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Waza M, Katsuno M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathol. Appl. Neurobiol 33 ページ: 135-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASC-J9 ameliorates spinal and bulbar muscular atrophy phenotype via degradation of androgen receptor (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang Z, Chang YJ, Yu IC, Yeh S, Wu CC, Miyamoto H, Merry DE, Sobue G, Chen LM, Chang SS, Chang C
  • 雑誌名: Nat. Med 13 ページ: 348-353
  • 査読あり
• [学会発表] An oral Hsp90 inhibitor ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model (2008)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Tokui K, Waza M, Katsuno M, Minamiyama M, Doi H, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2009
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20081115-19
• [学会発表] Skeletal muscle involvement in spinal and bulbar muscular atrophy (2008)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Kawashima M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Suga N, Adachi H, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: The 19th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Birmingham, UK
  • 年月日: 20081103-05
• [学会発表] 神経変性疾患の病態に基づく治療開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: 第四回神経内科の基礎と臨床
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-11-21
• [学会発表] 分子シャペロンによる神経変性疾患の治療への展望 (2008)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: 日本ハイパーサーミア学会第25回大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-09-12
• [学会発表] 神経変性疾患の病態抑止治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: 第39回日本内科学会北海道支部生涯教育講演会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2008-06-16
• [学会発表] 神経変性疾患の分子標的治療 : 球脊髄性筋萎縮症を中心に (2008)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: 第49回日本神経病理学会総会学術集会シンポジウムI「末梢神経・筋疾患の臨床病理-病因解明と治療開発にはたす新たな役割-」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-20
• [学会発表] 孤発性ALS病態関連分子の探索と疾患モデルの開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中章景、和座雅浩、丹羽淳、祖父江元
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会. シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] 神経変性疾患の分子標的治療への展望-SBMAを中心に- (2008)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: Academic Conference in Tokyo
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-02-07
• [学会発表] Myocardial involvement in spinal and bulbar muscular atrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Banno H, Suzuki K, Takeuchi Y, Kawashima M, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: 18th International symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 20071201-03
• [学会発表] CHIP overexpression reduces the mutant AR protein and ameliorates phenotypes of the SBMA transgenic mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Waza M, Tokui K, Katsuno M, Tanaka F, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2007
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20071103-07
• [学会発表] Translational approaches for polyglutamine disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Sobue G
  • 学会等名: 第4回21世紀COE国際シンポジウム(The 21st century center for excellence (COE) program 4th international symposium on functional molecules linked to neurodegeneration and oncogenesis-toward molecular targeted therapy-)
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 年月日: 20071025-26
• [学会発表] Mutant SOD1 and protein aggregation/degradation in motoneuronal cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Sobue G
  • 学会等名: Mutant SOD1 and familial ALS : from molecule to man
  • 発表場所: Milano, Italy
  • 年月日: 20070913-06
• [学会発表] Reversible dysfunction in polyglutamine disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Sobue G
  • 学会等名: Neuro2007
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 20070910-12
• [学会発表] 分子シャペロンによる神経変性疾患の治療への展望 (2007)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: 第2回臨床ストレス応答学会大会ランチョンセミナー
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2007-11-30
• [学会発表] 神経変性疾患の病態抑止治療 (2007)
  • 著者名/発表者名: 祖父江元
  • 学会等名: 第48回日本神経学会総会 シンポジウム「神経変性疾患の動物モデル」
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-05-16