研究課題
現代の飽食・肥満・運動不足は膵β細胞にインスリン分泌の増加を強要する。このような膵β細胞負荷状況下で小胞体ストレスが過大となると膵β細胞はアポトーシスに陥ることから、2型糖尿病の発症機序として、小胞体ストレスによる膵β細胞の減少が注目される。本研究では、糖尿病をきたすウオルフラム症候群の原因遺伝子WFS1を切り口として、小胞体ストレスに焦点をあて、解析を進めた。WFS1はほとんどすべての細胞に発現しているにもかかわらず、WFS1欠損で障害されるのは、膵β細胞とある種の神経細胞に限られる。これは、膵β細胞に特異な小胞体ストレス反応シグナル経路が存在する可能性を示唆している。我々は、翻訳抑制因子としてよく知られているeukaryotic initiation factor 4E(eIF4E)-binding protein(4E-BPs)のアイソフォームが、小胞体ストレス下では転写因子ATF4を介して発現が増加することを見出した。さらに、WFS1欠損マウスあるいはAkitaマウスと4E・BP1欠損マウスを交配して得られた二重変異マウスでは、WFS1欠損マウスあるいはAkitaマウスそのものよりβ細胞の減少が促進され、血糖も悪化することが認められた。4E-BP1という翻訳抑制因子が酵母やショウジョウバエにおいてはストレス状況下で重要な役割を果たしていることはよく知られていたが、哺乳類でのストレス下での反応を見出したのに我々が初めてである。また、臓器間代謝情報ネットワークに関しては、肝臓へのPPAR_Y2発現で血圧の上昇を認め、β受容体欠損マウスを用いた検討から、この血圧上昇は交感神経活性化を介しかものであることが確認された。これは過栄養が脂肪肝と高血圧をきたす機構のひとつと考えられる。
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