過栄養時代の2型糖尿病における膵β細胞障害と適応機構

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19209034
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 岡 芳知 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70175256)
• キーワード: インスリン分泌 / 膵β細胞 / 小胞体ストレス

研究概要

過栄養時代には糖尿病が急増しているが、その発症には小胞体ストレスが深く関与している。糖尿病をきたすWolfram症候群は、原因遺伝子WFS1を欠損すると膵β細胞が小胞体ストレスに対して脆弱になって発症すると考えられる。我々はWFS1が動脈硬化にも関与していることを見出した。WFS1欠損マウスでは、カフモデルでのネオインティマの形成による動脈硬化と高コレステロールによる動脈硬化のいずれもが促進された。小胞体ストレスが動脈硬化と関わっていることは、小胞体ストレス反応経路の中で重要な位置を占めているCHOPの欠損マウスでも認められた。すなわち、CHOPを欠損するとカフモデルでのネオインティマの形成と高コレステロール血症による動脈硬化はいずれも抑制された。なお、このマウスでは大動脈の細胞接着因子と酸化ストレスが低下していた。骨髄移植実験を試みたところ、特にドナーの骨髄細胞のCHOPが欠損すると、動脈硬化を防止することが判明した。このことから、糖尿病・インスリン抵抗性・メタボリックシンドロームの状態では、膵β細胞のみならず血管壁においても小胞体ストレスが惹起され、さまざまな病態に関与していること、さらにその軽減は、総合的な治療法開発につながる。このように、我々が同定した糖尿病をきたすウオルフラム症候群の原因遺伝子WFS1が欠損すると、動脈硬化の点でも糖尿病・インスリン抵抗性・メタボリックシンドロームに関わることが明らかとなり、WFS1は新たな創薬ターゲットと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Carotid arterial elasticity is a sensitive atherosclerosis value reflecting visceral fat accumulation in obese subjects. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokita A, Ishigaki Y, Okimoto H, Hasegawa H, Koiwa Y, Kato M, Ishihara H, Hinokio Y, Katagiri H, Kanai H, Oka Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 206 ページ: 168-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating oxidized LDL-a biomarker and a pathogenic factor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Current Opinion in Lipidology 20 ページ: 363-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eradication of insulin resistance (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Yamada T, Saito T, Ishigaki Y, Hinokio Y, Kotake H, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Lancet 374 ページ: 264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel mechanism regulating sscell mass : Neuronal relay from the liver to pancreatic sscells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Islet 1 ページ: 75-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased insulin demand promotes while pioglitazone prevents pancreatic beta cell apoptosis in Wfs1 knockout mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Hatanaka M, Ohta Y, Ueda K, Yanai A, Uehara Y, Tanabe K, Tsuru M, Miyazaki M, Saeki S, Saito T, Shinoda K, Oka Y, Tanizawa Y
  • 雑誌名: Diabetologia 52 ページ: 653-663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity Alters Circadian Expressions of Molecular Clock Genes in the Brainstem. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Yamada T, Tsukita S, Takahashi K, Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H
  • 雑誌名: Brain Res 1263 ページ: 58-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peginterferon(PEG-IFN)plus ribavirin combination therapy, but neither interferon nor PGE-IFN alone, induced type 1 diabetes in a patient with chronic hepatitis C. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogihara T, Katagiri H, Yamada T, Kudo H, Imai J, Ishigaki Y, Hinokio Y, Yamagiwa Y, Ueno Y, Shimosegawa T, Oka Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 48 ページ: 1387-1390
  • 査読あり
• [学会発表] Arterial elasticity is a new parameter for evaluating atherosclerosis in subjects with visceral adiposity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Ishigaki, Ai Tokita, Hisashi Okimoto, Hideyuki Hasegawa, Makoto Kato, Yoshinori Hinokio, Hideki Katagiri, Hiroshi Kanai, Yoshitomo Oka
  • 学会等名: 第41回日本動脈硬化学会総会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 20090716-20090717
• [学会発表] Role of CHOP in oxidative stress and vascular inflammation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Junhong Gao, Hideki Katagiri, Yasushi Ishigaki, Tetsuya Yamada, Shojiro Sawada, Hisamitsu Ishihara, Junta Imai, Kenji Uno, Yutaka Hasegawa, Suguru Yamaguchi, Yoshinori Hinokio, Masataka Mori, Yoshitomo Oka
  • 学会等名: 第41回日本動脈硬化学会総会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 20090716-20090717
• [学会発表] 超音波測定による頸動脈血管弾性は内臓肥満に伴う早期動脈硬化を評価できる (2009)
  • 著者名/発表者名: 石垣泰, 鴇田藍, 片桐秀樹, 岡芳知
  • 学会等名: 第2回日本肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090710-20090711
• [学会発表] Obesity and Insulin Resistance Alter Circadian Expressions of Molecular Clock Genes in the Brainstem. (2009)
  • 著者名/発表者名: Keizo Kaneko, Tetsuya Yamada, Yoshitomo Oka, Hideki Katagiri
  • 学会等名: 第69回米国糖尿病学会
  • 発表場所: ニューオーリンズ(アメリカ)
  • 年月日: 20090605-20090609
• [学会発表] 肥満による延髄孤束核における概日リズムの変調 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子慶三, 片桐秀樹, 山田哲也, 荻原健英, 石垣泰, 今井淳太, 宇野健司, 長谷川豊, 澤田正二郎, 高俊弘, 鈴木俊伸, 齋藤徳郎, 突田壮平, 高橋圭, 檜尾好徳, 岡芳知
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] 自律神経を介した肝臓-膵β細胞連関による膵β細胞増殖機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太, 片桐秀樹, 荻原健英, 石垣泰, 山田哲也, 宇野健司, 長谷川豊, 高俊弘, 金子慶三, 鈴木俊伸, 齋藤徳郎, 突田壮平, 高橋圭, 檜尾好徳, 岡芳知
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] 膵β細胞におけるATF6α欠損マウスを用いた検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 薄井正寛, 石原寿光, 鈴木千登世, 近藤敬一, 丹治泰裕, 冨永竜, 佐竹千尋, 山口賢, 石垣泰, 檜尾好徳, 片桐秀樹, 森和俊, 岡芳知
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] 肝からの神経を介した、肥満に伴う高血圧の発症機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司, 片桐秀樹, 山田哲也, 石垣泰, 今井淳太, 長谷川豊, 高俊弘, 金子慶三, 齋藤徳郎, 鈴木俊伸, 荻原健英, 岡芳知
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] (若手研究奨励賞審査講演)肝臓におけるERK経路活性化は膵島再生を促進する (2009)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太, 片桐秀樹, 岡芳知
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] IL-6の持つ糖反応性インスリン分泌促進作用とそのメカニズムについて (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木俊伸, 今井淳太, 片桐秀樹, 荻原健英, 石垣泰, 山田哲也, 宇野健司, 長谷川豊, 澤田正二郎, 高俊弘, 金子慶三, 齋藤徳郎, 突田壮平, 高橋圭, 檜尾好徳, 岡芳知
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20080521-20090524