過栄養時代の2型糖尿病における膵β細胞障害と適応機構

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19209034
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 岡 芳知 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (70175256)
• 連携研究者: 石原 寿光 日本大学, 医学部・内科学系, 教授 (60361086) ; 山田 哲也 東北大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90400374) ; 石垣 泰 東方大学, 病院, 講師 (50375002)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2010
• キーワード: インスリン分泌 / 膵β細胞 / 小胞体ストレス

研究概要

小胞体ストレス下にあるWFS1欠損マウスの膵β細胞では、翻訳抑制因子4E-BP1の発現が著増しており、慢性小胞体ストレス下で誘導される転写因子ATF4の制御下にあった。また臓器間代謝情報ネットワークにより膵β細胞を増殖させるという斬新な糖尿病治療法を見出した。マウス肝臓のERK経路を刺激すると、自律神経を使って、肝臓-脳-膵ラ氏島と代謝情報をリレーして膵β細胞が増殖した。

研究成果

• [雑誌論文] Increased insulin demand promotes while pioglitazone prevents pancreatic beta cell apoptosis in Wfs1 knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Hatanaka M, Ohta Y, Ueda K, Yanai A, Uehara Y, Tanabe K, Tsuru M, Miyazaki M, Saeki S, Saito T, Shinoda K, Oka Y, Tanizawa Y.
  • 雑誌名: Diabetologia 52(4) ページ: 653-663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carotid arterial elasticity is a sensitive atherosclerosis value reflecting visceral fat accumulation in obese subjects (2009)
  • 著者名/発表者名: Tokita A, Ishigaki Y, Okimoto H, Hasegawa H, Koiwa Y, Kato M, Ishihara H, Hinokio Y, Katagiri H, Kanai H, Oka Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 206 ページ: 168-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating oxidized LDL-a biomarker and a pathogenic factor (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Current Opinion in Lipidology 20 ページ: 363-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eradication of insulin resistance (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Yamada T, Saito T, Ishigaki Y, Hinokio Y, Kotake H, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Lancet 374 ページ: 264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel mechanism regulating βcell mass : Neuronal relay from the liver to pancreatic βcells (2009)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Islet 1 ページ: 75-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased insulin demand promotes while pioglitazone prevents pancreatic beta cell apoptosis in Wfs1 knockout mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Hatanaka M, Ohta Y, Ueda K, Yanai A, Uehara Y, Tanabe K, Tsuru M, Miyazaki M, Saeki S, Saito T, Shinoda K, Oka Y, Tanizawa Y.
  • 雑誌名: Diabetologia 52 ページ: 653-663
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity Alters Circadian Expressions of Molecular Clock Genes in the Brainstem (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Yamada T, Tsukita S, Takahashi K, Ishigaki Y, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Brain Res 1263 ページ: 58-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peginterferon (PEG-IFN) plus ribavirin combination therapy, but neither interferon nor PGE-IFN alone, induced type 1 diabetes in a patient with chronic hepatitis C. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogihara T, Katagiri H, Yamada T, Kudo H, Imai J, Ishigaki Y, Hinokio Y, Yamagiwa Y, Ueno Y, Shimosegawa T, Oka Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 48 ページ: 1387-1390
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATF4-mediated induction of 4E-BP1 contributes to pancreatic β cell survival under endoplasmic reticulum stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Ishihara H, Yamada T, Tamura A, Usui M, Tominaga R, Munakata Y, Satake C, Katagiri H, Tashiro F, Aburatani H, Tsukiyama-Kohara K, Miyazaki J, Sonenberg N, Oka Y.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 7 ページ: 269-276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behavioral and gene expression analyses of WFS1 knockout mice as apossible animal model of mood disorder (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Ishiwata M, Yamada K, Kasahara T, Kakiuchi C, Iwamoto K, Kawamura K, Ishihara H, Oka Y.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 61 ページ: 143-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of plasma oxidized low-density lipoprotein removal on atherosclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Y, Katagiri H, Gao J, Yamada T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Kaneko K, Ogihara T, Ishihara H, Sato Y, Takikawa K, Nishimichi N, Matsuda H, Sawamura T, Oka Y.
  • 雑誌名: Circulation 118 ページ: 75-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of pancreatic β cell mass by neuronal signals from the liver (2008)
  • 著者名/発表者名: Imai J, Katagiri H, Yamada T, Ishigaki Y, Suzuki T, Kudo H, Uno K, Hasegawa Y, Gao J, Kaneko K, Ishihara H, Niijima A, Nakazato M, Asano T, Minokoshi Y, Oka Y.
  • 雑誌名: Science 322 ページ: 1250-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient and controlled gene expression in mouse pancreatic islets by arterial delivery of tetracycline-inducible adenoviral vectors (2007)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Ishihara H, Takahashi K, Tamura A, Yamaguchi S, Yamada T, Katagiri H, Oka Y.
  • 雑誌名: J Mol Endocrinol 38 ページ: 127-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of apolipoprotein E in excess fat accumulation and insulin resistance (2007)
  • 著者名/発表者名: Gao J, Katagiri H, Ishigaki Y, Yamada T, Ogihara T, Imai J, Uno K, Hasegawa Y, Kanzaki M, Yamamoto T, Ishibashi S, Oka Y.
  • 雑誌名: Diabetes 56 ページ: 24-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow (BM) transplantation promotes {beta} cell regeneration after acute injury through BM cell mobilization (2007)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Ogihara T, Yamada T, Ishigaki Y, Imai J, Uno K, Gao J, Kaneko K, Ishihara H, Sasano H, Nakauchi H, Oka Y, Katagiri H.
  • 雑誌名: Endocrinology 148 ページ: 2006-2015
  • 査読あり
• [学会発表] 超音波測定による頸動脈血管弾性は内臓肥満に伴う早期動脈硬化を評価できる (2009)
  • 著者名/発表者名: 石垣泰, 鴇田藍, 片桐秀樹, 岡芳知
  • 学会等名: 第2回日本肥満症治療学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090710-20090711
• [学会発表] Obesity and Insulin Resistance Alter Circadian Expressions of Molecular Clock Genes in the Brainstem (2009)
  • 著者名/発表者名: Keizo Kaneko, Tetsuya Yamada, Yoshitomo Oka, Hideki Katagiri
  • 学会等名: 第69回米国糖尿病学会
  • 発表場所: ニューオーリンズ(アメリカ)
  • 年月日: 20090605-20090609
• [学会発表] 肝からの神経を介した, 肥満に伴う高血圧の発症機序 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司, 片桐秀樹, 山田哲也, 石垣泰, 今井淳太, 長谷川豊, 高俊弘, 金子慶三, 齋藤徳郎, 鈴木俊伸, 荻原健英, 岡芳知
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] 肥満による延髄孤束核における概日リズムの変調 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金子慶三, 片桐秀樹, 山田哲也, 荻原健英, 石垣泰, 今井淳太, 宇野健司, 長谷川豊, 澤田正二郎, 高俊弘, 鈴木俊伸, 齋藤徳郎, 突田壮平, 高橋圭, 檜尾好徳, 岡芳知
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] 自律神経を介した肝臓-膵β細胞連関による膵β細胞増殖機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太, 片桐秀樹, 荻原健英, 石垣泰, 山田哲也, 宇野健司, 長谷川豊, 高俊弘, 金子慶三, 鈴木俊伸, 齋藤徳郎, 突田壮平, 高橋圭, 檜尾好徳, 岡芳知
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] 膵β細胞におけるATF6α欠損マウスを用いた検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 薄井正寛, 石原寿光, 鈴木千登世, 近藤敬一, 丹治泰裕, 冨永竜, 佐竹千尋, 山口賢, 石垣泰, 檜尾好徳, 片桐秀樹, 森和俊, 岡芳知
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] (若手研究奨励賞審査講演) 肝臓におけるERK経路活性化は膵島再生を促進する (2009)
  • 著者名/発表者名: 今井淳太, 片桐秀樹, 岡芳知
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] 膵β細胞量の調節におけるmRNA翻訳制御の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石原寿光, 山口賢, 岡芳知
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080522-20080524
• [学会発表] 肝からの神経を介した臓器間ネットワークとメタボリックシンドローム (2008)
  • 著者名/発表者名: 宇野健司, 山田哲也, 岡芳知, 片桐秀樹
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080522-20080524
• [学会発表] 動脈硬化発症・進展における小胞体ストレス応答の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高俊弘, 片桐秀樹, 岡芳知, 他14名
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080522-20080524
• [学会発表] 膵β細胞における小胞体ストレス応答と酸化ストレス応答の特徴 (2008)
  • 著者名/発表者名: 冨永竜, 石原寿光, 岡芳知, 他6名
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080522-20080524
• [学会発表] 翻訳抑制因子4E-BP1は小胞体ストレス応答転写因子ATF4の直接ターゲットである (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐竹千尋, 石原寿光, 岡芳知, 他6名
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080522-20080524
• [学会発表] 翻訳抑制因子4E-BP1は、慢性的な小胞体ストレス下の膵β細胞において、翻訳抑制を介して細胞を保護する (2008)
  • 著者名/発表者名: 山口賢, 石原寿光, 岡芳知, 他7名
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080522-20080524
• [学会発表] インスリン抵抗性におけるCHOPの役割の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石垣泰, 片桐秀樹, 岡芳知, 他14名
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080522-20080524
• [学会発表] IL-6の持つ糖反応性インスリン分泌促進作用とそのメカニズムについて (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木俊伸, 今井淳太, 片桐秀樹, 荻原健英, 石垣泰, 山田哲也, 宇野健司, 長谷川豊, 澤田正二郎, 高俊弘, 金子慶三, 齋藤徳郎, 突田壮平, 高橋圭, 檜尾好徳, 岡芳知
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20080521-20090524
• [産業財産権] Methood For Enhancing Pancreatic Beta Cell Proliferation, Increasing Serum Insulin Concentration, Decreasing Blood Glucose Concentration And Treating And/Or Preventing Diabetes (2008)
  • 発明者名: 片桐秀樹, 岡芳知, 今井淳太
  • 権利者名: 東北大学
  • 産業財産権番号: 12/165,859
  • 出願年月日: 2008-07-01