造血幹細胞の冬眠を規定するニッチシグナルの同定

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19209036
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40175485)
• 研究分担者: 大津 真 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30361330)
• キーワード: 造血幹細胞 / リピッドラフト / 冬眠 / ニッチ / FOXO

研究概要

造血幹細胞膜表面上に形成されるLipid Raft Clustering (LRC)の機能を明らかにすることを目指し、Lipid-raft分画の基本構造やコンポーネントを明らかにするとともに反応のKineticsの解析を試みた。しかし造血幹細胞は勿論のこと造血幹細胞より数が多い造血前駆細胞を使用しても薄層クロマトグラフィー等の生化学的解析において再現性のある結果が得られなかった。
視点を変えて骨髄ニッシェに存在する造血幹細胞にはLRCが無く、骨髄中の前駆細胞や骨髄から取り出してサイトカイン刺激した造血幹細胞にはLRCが存在するという事実から骨髄ニッシェにはLRCの形成を阻害する物質(シグナル)があるのではないかと考えた。この仮定のもと、Notch ligand,Tie2,Angiopoietin,c-Kitなど、ニッチシグナル分子とされている分子を対象として、サイトカイン刺激によるLRC形成を阻止する分子をスクリーニングした。その結果TGF-βがLRC形成を完璧に阻止することを明らかにした。
またLRC形成のkineticsならびにLRC形成が造血幹細胞の非対称性分裂の際の分子機構に関連があるかを明らかにするため、サイトカイン等で刺激後の造血幹細胞におけるLRCの集積を顕微鏡下で解析した。これまでの結果ではLRC形成と非対称性分裂を関連づける証拠は得られていない。

研究成果

• [雑誌論文] The Plasminogen Fibrinolytic Pathway Is Required for Hematopoietic Regeneration (2007)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Lund LR, Akiyama H, Ohki M, Morita Y, Romer J, Nakauchi H, Okumura K, Ogawa H, Werb Z, Dano K, Hattori K.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 1 ページ: 658-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Foxo3a is essential for maintenance of the hematopoietic stem cell pool (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Araki KY, Naka K, Arai F, Takubo K, Yamazaki S, Matsuoka S, Miyamoto T, Ito K, Ohmura M, Chen C, Hosokawa K, Nakauchi H, Nakayama K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 1 ページ: 101-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced self-renewal capability in hepatic stem/progenitor cells drives cancer initiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Zheng YW, Kita K, Yokosuka O, Saisho H, Onodera M, Miyoshi H, Nakano M, Zen Y, Nakanuma Y, Nakauchi H, Iwama A, Taniguchi H.
  • 雑誌名: Gastroenterology 133 ページ: 937-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine signaling, lipid raft clustering, and HSC hibernation (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Iwama A, Morita Y, Eto K, Ema H, Nakauchi H. Cytokine signaling, lipid raft clustering, HSC hibernation
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1106 ページ: 54-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] The WAVE2/Abi1 complex differentially regulates megakaryocyte development and spreading : implications for platelet biogenesis and spreading machinery (2007)
  • 著者名/発表者名: Eto K, Nishikii H, Ogaeri T, Suetsugu S, Kamiya A, Kobayashi T, Yamazaki D, Oda A, Takenawa T, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Blood 110 ページ: 3637-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo DNA methyltransferase is essential for self-renewal, but not for differentiation, in hematopoietic stem cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Y, Ema H, Okano M, Li E, Nakauchi H.
  • 雑誌名: J Exp Med 204 ページ: 715-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique composition of polycomb repressive complex 1 in hematopoietic stem cells (2007)
  • 著者名/発表者名: 26. Kato Y, Koseki H, Vidal M, Nakauchi H, Iwama A.
  • 雑誌名: Int J Hematol 85 ページ: 179-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lnk negatively regulates self-renewal of hematopoietic stem cells by modifying thrombopoietin-mediated signal transduction (2007)
  • 著者名/発表者名: Seita, J., Ema, H., Ooehara, J., Yamazaki, S., Tadokoro, Y., Yamazaki, A., Eto, K., Takaki, S., Takatsu, K., Nakauchi H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 104 ページ: 2349-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stable Transgene Expression in Mice Generated from Retrovirally Transduced Embryonic Stem Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka S, Nabekura T, Otsu M, Yoshida H, Nagata M, Usui J, Takahashi S, Nagasawa T, Nakauchi H, Onodera M.
  • 雑誌名: Mol Ther. 15 ページ: 560-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bmi1 cooperates with Dnmt1-assciated protein 1 in gene silencing (2007)
  • 著者名/発表者名: Negishi M, Saraya A, Miyagi S, Nagao K, Inagaki Y, Nishikawa M, Tajima S, Koseki H, Tsuda H, Takasaki Y, Nakauchi H, Iawama A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 353 ページ: 992-8
  • 査読あり
• [学会発表] Bone Marrow Niche and Hematopoietic Stem Cell Regulation (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: 4th Annual CONSERT Meeting
  • 発表場所: Leukerbad, Switzerland
  • 年月日: 20080123-20080126
• [学会発表] A Mechanism to Protect Hematopoietic Stem Cells in the Bone Marrow Niche : Implications for Cancer Stem Cells and Cancer Treatment (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: Tissue Engineering International & Regenerative Medicine Society Asia-Pacific Chapter Meeting 2007
  • 発表場所: Akasaka, Tokyo Japan
  • 年月日: 20071203-20071205
• [学会発表] Use of A Developmental Niche to Generative A Kidney From Donor Embrionic Stem Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research (ISSCR)5th Annual Meeting
  • 発表場所: Cairns, Australia
  • 年月日: 20070617-20070620
• [学会発表] Hibernation of hematopoietic stem cells in the bone marrow niche (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: JSPS Core to Core Program Symposium Lund University and Keio University "Collaboration of Research Centers for Stem Cell Biology and Regeneration Medicine"
  • 発表場所: Roppongi, Tokyo, Japan
  • 年月日: 2007-11-30
• [学会発表] Molecular regulation of HSC self-renewal---Hibernation of Hematopoietic Stem Cells in the Bone Marrow Niche--- (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: Hemato-Oncology Seminar Series 2007 at University Medical Center Groningen
  • 発表場所: The Netherlands
  • 年月日: 2007-09-05