造血幹細胞の冬眠を規定するニッチシグナルの同定

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19209036
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40175485)
• 研究分担者: 大津 真 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30361330)
• キーワード: TGF-β / ニッチシグナル / 造血幹細胞 / 冬眠

研究概要

TGF-βがニッチシグナルとして造血幹細胞の冬眠に関与しているかを調べるため ex vivo において造血幹細胞の単細胞培養を行ない、TGF-βの影響を解析したところTGF-βの存在下では造血幹細胞は SCF+TPO に対して分裂せず、20%以上の細胞は10日経過しても一個のままで生存し続けた。さらに至適な条件を検討したところTGF-β3を用いることにより2週間以上にわたって造血幹細胞を一個のままで生存維持することが可能であることが示された。また、TGF-βがこういった作用をもたらすためには非活性型として細胞から分泌されるTGF-β(latent form TGF-β)が酵素処理をうけることにより活性化されることが必要と考えられた。非活性型のTGF-βは骨芽細胞や造血幹細胞を含む骨髄中の多種類の細胞が産生することから、骨髄ニッシェの役割りは非活性型のTGF-βを活性化することにあるのかもしれない。TGF-βが骨髄ニッシェシグナルであるのならば造血幹細胞にはTGF-β受容体の下流にあるSMADが活性化しているはずである。そこで骨髄から回収したばかりの造血幹細胞をSCIS法によっで解析したところSMAD3/4のリン酸化が確認され、骨髄ニッシェにある造血幹細胞がTGF-β受容体からの刺激を受けていることが強く示唆された。TGF-βの役割りをさらに照明するためにTGF-β2型受容体のコンディショナルノックアウトマウスを入手し移植実験を開始している。

研究成果

• [雑誌論文] Stepwise development of hematopoietic stem cells from embryonic stem cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Isagawa T, Nishimura T, Ogaeri T, Eto K, Miyazaki S, Miyazaki JI, Aburatani H, Nakauchi H, Ema H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 4(3) ページ: e4820
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-b induces hibernation of hematopoietic stem cells in the bone marrow niche. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Iwama A, Takayanagi S, Eto K, Ema H, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 1250-1256
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rapid and efficient strategy to generate allele-specific anti-HLA monoclonal antibodies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Suzuki N, Saito T, Ishii Y, Takiguchi M, Nakauchi H, Watanabe N.
  • 雑誌名: J Immunol Methods 343 ページ: 56-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sall4 regulates cell fate decision in fetal hepatic stem/progenitor cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Kamiya A, Kakinuma S, Zeniya M, Nishinakamura R, Tajiri H, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 136 ページ: 1000-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional profiling of hematopoietic stem cells by high-throughput sequencing. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yashiro Y, Bannai H, Minowa T, Yabiku T, Miyano S, Osawa M, Iwama A, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Int J Hematol 89 ページ: 24-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] The polycomb gene product BMI1 contributes to the maintenance of tumor-initiating side population cells in hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Miyagi S, Saraya A, Aoki R, Seki A, Morita Y, Yonemitsu Y, Yokosuka 0, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A.
  • 雑誌名: Cancer Re 68 ページ: 7742-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of functional erythrocytes from human embryonic stem cell-derived definitive hematopolesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ma F, Ebihara Y, Umeda K, Sakai H, Hanada S, Zhang H, Zaike Y, Tsuchida E, Nakahata T, Nakauchi H, Tsuji K.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 105 ページ: 13087-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospero-related homeobox 1 and liver receptor homolog 1 coordinately regulate long-term proliferation of murine fetal hepatoblasts. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamiya A, Kakinuma S, Onodera M, Miyajima A, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Hepatology 48 ページ: 252-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metalloprotrinase regulation improves in vitro generation of efficacious platelets from mouse embryonic stem cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishikii H, Eto K, Tamura N, Hattoril K, Heissig B, Kanaji T, Sawaguchi A, Goto S, Ware J, Nakauchi H.
  • 雑誌名: J Exp Med 205 ページ: 1917-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recipient-derived cells after cord blood transplantation: dynamics elucidated by multicolor FACS, reflecting graft failure and relapse. (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Takahashi S, Ishige M, Ishii Y, Ooi J, Tomonari A, Tsukada N, Konuma T, Kato S, Sato A, Tojo A, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 14 ページ: 693-701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of functional platelets from human embryonic stem cells in vitro via ES-sacs, VEGF-promoted structures that concentrate hematopoietic progenitors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takayama N, Nishikii H, Usui J, Tsukui H, Sawaguchi A, Hiroyama T, Eto K, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Blood 1 ページ: 5298-306
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth and maturation of megakaryocytes is regulated by Lnk/Sh2b3 adaptor protein through crosstalk between cytokine-and integrin-mediated signals. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takizawa H, Eto K, Yoshikawa A, Nakauchi H, Takatsu K, Takaki S.
  • 雑誌名: Exp Hematol 36 ページ: 897-906
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-27 directly induces differentiation in hematopoietic stem cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Seita J, Asakawa M, Ooehara J, Takayanagi SI, Morita Y, Watanabe N, Fujita K, Kudo M, Mizuguchi J, Ema H, Nakauchi H, Yoshimoto Y.
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 1903-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] T cell growth control using hapten-specific antibody/interleukin-2 receptor chimera.
  • 著者名/発表者名: Sogo T, Kawahara M, Ueda H, Otsu M, Onodera M, Nakauchi H, Nagamune T.
  • 雑誌名: Cytokine. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The actin polymerization regulator WAVE2 is required for early bone marrow repopulation by hematopoietic stem cells.
  • 著者名/発表者名: Ogaeri T, Eto K, Otsu M, Ema H, Nakauchi H.
  • 雑誌名: Stem Cells. in press
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of Signaling Events in hematopetic Stem Cells, a Vary rare Population in the Bone Marrow. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: 34th Lorne Conference on Protein Structure and Function.
  • 発表場所: Eskine Mantra Resort, Lorne Australia
  • 年月日: 20090208-12
• [学会発表] Generation of functional platelets from human Pluripotent stem cells in vitro (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: 2008 TREMIS-AP Chapter Meeting
  • 発表場所: Taipei
  • 年月日: 20081106-08
• [学会発表] Hibemation of hematopoietic stem sells in the bone marrow niche (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: The 9th International Congress on Cell Biology (ICCB 2008) & The 20th Annual Conference of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20081007-10
• [学会発表] TGF-βas a Candidate Bone Marrow Niche Signal to induce Hematopoietic Stem Cell Hibemation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: ISEH 2008 Meeting
  • 発表場所: Boston, U.S.A.
  • 年月日: 20080710-12
• [学会発表] "Hibemation of Hematopoietic Stem Cells in the Bone Marrow Nich" 13th Congress of the European Hematology Association. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: 13th Congress of the European Hematology Association.
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 20080612-15
• [学会発表] Cytokine Signals Modulated Via Lipid Rafts Induce Hibernation in Hematopoietic Stem Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research 6th Annual Meeting(ISSCR)
  • 発表場所: Philadelphia, U.S.A.
  • 年月日: 20080611-14
• [学会発表] Next generation regenerative medicine: From cell therapy to organ replacement therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: The 10^<th> Anniversary celebration of Korean Tissue Engineering and Regenerative Medicine Society (TERMIS)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20080522-23
• [学会発表] TGF-β as a candidate bone marrow niche signal to induce hematopoietic stem cell hibernation (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: The 5th Nikko International Symposium 2008
  • 発表場所: shimotsuke, Tochigi Japan
  • 年月日: 2008-10-25
• [学会発表] Hibernation of Hematopoietic Stem Cells in the bone marrow niche (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: Harvard Stem Cell Institute scminar series.
  • 発表場所: Massachusetts general Hospital, Boston
  • 年月日: 2008-05-06