造血幹細胞の冬眠を規定するニッチシグナルの同定

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19209036
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中内 啓光 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40175485)
• 研究分担者: 大津 真 東京大学, 医科学研究所, 助教 (30361330)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 造血幹細胞 / リッピドラフト / 冬眠 / ニッチ / FOXO

研究概要

(200字程度、難解な専門用語は避けること)骨髄ニッチに存在する造血幹細胞にはLipid raft clustering(LRC)がなく、骨髄中の前駆細胞や骨髄から取り出してきてサイトカイン刺激した造血幹細胞にはLRC が存在するという事実から骨髄ニッチにはLRC 形成を阻害する因子(シグナル)があるのではないかと考えた.この仮説のもと、ニッチシグナル分子と考えられている分子を対象として、サイトカイン刺激においてもLRC を阻害する分子をスクリーニングした.その結果、TGF-beta がLRC を阻害することを明らかにし、骨髄ニッチシグナルの一つの候補としてTGF-beta を同定した

研究成果

• [雑誌論文] Insights intosignaling and function of hematopoieticstem cells at the single-cell leve (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Nakauchi H
  • 雑誌名: CurrOpin Hematol (in press).
• [雑誌論文] Analyses of cell surface molecules onhepatic stem/progenitor cells in mouse fetalliver (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Ohta H, Kamiya A, YamazakiY, Oikawa T, Okada K, Nakauchi H.
  • 雑誌名: J Hepatol. (in press)
• [雑誌論文] The actin polymerization regulatorWAVE2 is required for early bone marrowrepopulation by hematopoietic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogaeri T, Eto K, Otsu M, Ema H, NakauchiH
  • 雑誌名: Stem Cells 27 ページ: 1120-1129
• [雑誌論文] Stepwise development of hematopoieticstem cells from embryonic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Isagawa T, Nishimura T, Ogaeri T, Eto K, Miyazaki S, Miyazaki J, Aburatani H, Nakauchi H, Ema H
  • 雑誌名: PLoS ONE 4820
• [雑誌論文] cell growth control using hapten-specificantibody/interleukin-2 receptor chimera (2009)
  • 著者名/発表者名: Onodera M, Nakauchi H, Nagamune T. T
  • 雑誌名: Cytokine(in press)
• [雑誌論文] Hepatic stem/progenitor cells and stem-celltransplantation for the treatment of liverdisease (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Nakauchi H, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 44 ページ: 167-72
• [雑誌論文] rapid and efficient strategy to generateallele-specific anti-HLA monoclonalantibodies (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Suzuki N, Saito T, Ishii Y,Takiguchi M, Nakauchi H, Watanabe N. A
  • 雑誌名: J Immunol Methods 343 ページ: 56-60
• [雑誌論文] Sall4 regulates cell fate decision in fetalhepatic stem/progenitor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Kamiya A, Kakinuma S, ZeniyaM, Nishinakamura R, Tajiri H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Gastroenterology 136 ページ: 1000-11
• [雑誌論文] Transcriptional profiling of hematopoieticstem cells by high-throughput sequencing (2009)
  • 著者名/発表者名: Yashiro Y, Bannai H, Minowa T, Yabiku T, Miyano S, Osawa M, Iwama A, Nakauchi H
  • 雑誌名: Int J Hematol 89 ページ: 24-33
• [雑誌論文] TGF-b induceshibernation of hematopoietic stem cells inthe bone marrow niche (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Iwama A, Takayanagi S, Eto K, Ema H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Blood 113 ページ: 1250-1256
• [雑誌論文] guidelines underscore major principles forresponsible translational stem cell research. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hyun I, Lindvall O, Ahrlund-Richter L Cattaneo E, Cavazzana-Calvo M, Cossu G, De Luca M, Fox IJ, Gerstle C, GoldsteinRA, Hermeren G, High KA, Kim HO, LeeHP, Levy-Lahad E, Li L, Lo B, MarshakDR, McNab A, Munsie M, Nakauchi H, Rao M, Rooke HM, Valles CS, Srivastava A, Sugarman J, Taylor PL, Veiga A, Wong AL, Zoloth L, Daley GQ. New ISSCR
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 3 ページ: 607-9
• [雑誌論文] Flow cytometric isolation and clonalidentification of self-renewing bipotenthepatic progenitor cells in adult mouse liver (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Sekiya S, Onishi M, Oshima N, Kiyonari H, Nakauchi H, Taniguchi H
  • 雑誌名: Hepatology 48 ページ: 1964-78
• [雑誌論文] Thepolycomb gene product BMI1 contributesto the maintenance of tumor-initiating sidepopulation cells in hepatocellular carcinoma (2008)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Miyagi S, Saraya A, Aoki R, SekiA, Morita Y, Yonemitsu Y, Yokosuka O, Taniguchi H, Nakauchi H, Iwama A.
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 7742-9
• [雑誌論文] Generation of functional erythrocytes fromhuman embryonic stem cell-deriveddefinitive hematopoiesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ma F, Ebihara Y, Umeda K, Sakai H, Hanada S, Zhang H, Zaike Y, Tsuchida E, Nakahata T, Nakauchi H, Tsuji K
  • 雑誌名: Proc Natl AcadSci U S A 105 ページ: 13087-92
• [雑誌論文] Prospero-related homeobox 1 and liverreceptor homolog 1 coordinately regulatelong-term proliferation of murine fetalhepatoblasts (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamiya A, Kakinuma S, Onodera M, Miyajima A, Nakauchi H
  • 雑誌名: Hepatology 48 ページ: 252-64
• [雑誌論文] Metalloproteinaseregulation improves in vitro generation ofefficacious platelets from mouse embryonicstem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishikii H, Eto K, Tamura N, Hattori1 K,Heissig B, Kanaji T, Sawaguchi A, Goto S,Ware J, Nakauchi H
  • 雑誌名: J Exp Med 205 ページ: 1917-27
• [雑誌論文] Recipient-derived cells after cord bloodtransplantation : dynamics elucidated bymulticolor FACS, reflecting graft failureand relapse (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe N, Takahashi S, Ishige M, Ishii Y, Ooi J, Tomonari A, Tsukada N, Konuma T, Kato S, Sato A, Tojo A, Nakauchi H
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 14 ページ: 693-701
• [雑誌論文] Generation of functional platelets fromhuman embryonic stem cells in vitro viaES-sacs, VEGF-promoted structures thatconcentrate hematopoietic progenitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Takayama N, Nishikii H, Usui J, Tsukui H, Sawaguchi A, Hiroyama T, Eto K, Nakauchi H
  • 雑誌名: Blood 1 ページ: 5298-306
• [雑誌論文] Growth and maturation of megakaryocytes is regulatedby Lnk/Sh2b3 adaptor protein throughcrosstalk between cytokine- andintegrin-mediated signals (2008)
  • 著者名/発表者名: Takizawa H, Eto K, Yoshikawa A, NakauchiH, Takatsu K, Takaki S.
  • 雑誌名: Exp Hematol 36 ページ: 897-906
• [雑誌論文] Interleukin-27 directlyinduces differentiation in hematopoieticstem cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Seita J, Asakawa M, Ooehara J, TakayanagiSI, Morita Y, Watanabe N, Fujita K, KudoM, Mizuguchi J, Ema H, Nakauchi H, Yoshimoto Y
  • 雑誌名: Blood 111 ページ: 1903-12
• [雑誌論文] An immunotherapy approachwith dendritic cells genetically modified toexpress the tumor-associated antigen (2008)
  • 著者名/発表者名: Nabekura T, Nagasawa T, Nakauchi H, Onodera M
  • 雑誌名: HER2.Cancer Immunol Immunother 57 ページ: 611-22
• [雑誌論文] The Plasminogen Fibrinolytic Pathway IsRequired for Hematopoietic Regeneration (2007)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Lund LR, Akiyama H, Ohki M, Morita Y, Romer J, Nakauchi H, OkumuraK, Ogawa H, Werb Z, Dano K, Hattori K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 1 ページ: 658-70
• [雑誌論文] Foxo3a is essential formaintenance of the hematopoietic stem cellpool (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Araki KY, Naka K, Arai F, Takubo K, Yamazaki S, Matsuoka S,Miyamoto T, Ito K, Ohmura M, Chen C, Hosokawa K, Nakauchi H, Nakayama K, Nakayama KI, Harada M, Motoyama N, Suda T, Hirao A
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 1 ページ: 101-12
• [雑誌論文] Enhancedself-renewal capability in hepaticstem/progenitor cells drives cancerinitiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Zheng YW, Kita K, Yokosuka O,Saisho H, Onodera M, Miyoshi H, NakanoM, Zen Y, Nakanuma Y, Nakauchi H, Iwama A, Taniguchi H.
  • 雑誌名: Gastroenterology 137 ページ: 937-50
• [雑誌論文] Cytokine signaling, lipid raft clustering, and HSC hibernation (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S, Iwama A, Morita Y, Eto K,Ema H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1106 ページ: 54-63
• [雑誌論文] De novo DNAmethyltransferase is essential forself-renewal, but not for differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Eto K, Nishikii H, Ogaeri T, Suetsugu S,Kamiya A, Kobayashi T, Yamazaki D, OdaA, Takenawa T, Nakauchi H
  • 雑誌名: Blood 110 ページ: 3637-47
• [雑誌論文] De novo DNAmethyltransferase is essential forself-renewal, but not for differentiation inhematopoietic stem cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Y, Ema H, Okano M, Li E, Nakauchi H
  • 雑誌名: J Exp Med 204 ページ: 715-22
• [雑誌論文] Unique composition ofpolycomb repressive complex 1 inhematopoietic stem cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Koseki H, Vidal M, Nakauchi H, Iwama A
  • 雑誌名: Int J Hematol 85 ページ: 179-81
• [雑誌論文] Lnknegatively regulates self-renewal ofhematopoietic stem cells by modifyingthrombopoietin-mediated signaltransduction (2007)
  • 著者名/発表者名: Seita, J., Ema, H., Ooehara, J., Yamazaki, S.,Tadokoro, Y., Yamazaki, A., Eto, K., Takaki,S., Takatsu, K., and Nakauchi H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 104 ページ: 2349-54
• [雑誌論文] Stable Transgene Expression in MiceGenerated from Retrovirally TransducedEmbryonic Stem (2007)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka S, Nabekura T, Otsu M, YoshidaH, Nagata M, Usui J, Takahashi S,Nagasawa T, Nakauchi H, Onodera M
  • 雑誌名: Cells. Mol Ther 15 ページ: 560-5
• [雑誌論文] Iawama A. Bmi1 cooperates withDnmt1-assciated protein 1 in gene silencing (2007)
  • 著者名/発表者名: Negishi M, Saraya A, Miyagi S, Nagao K,Inagaki Y, Nishikawa M, Tajima S, KosekiH, Tsuda H, Takasaki Y, Nakauchi H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 353 ページ: 992-8
• [雑誌論文] Definitive proof fordirect reprogramming of hematopoieticcells to pluripotency
  • 著者名/発表者名: Okabe M, Otsu M, Ahn DH, Kobayashi T, Wakiyama Y, Morita Y, Onodera M, Eto K, Ema H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Blood. (in press)
• [学会発表] HSC Hierarchy of hematopoietic stem cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H.
  • 学会等名: USA-JapanCooperative Cancer Workshop "Stem Cells inNormal and Malignant Hematopoiesis(Invited Speaker)
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 20090527-29
• [学会発表] Symposium on MolecularMechanisms of Adult Stem cell Aging (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H
  • 学会等名: Heterogeneity and a hierarchy within themost primitive hematopoietic stem cellcompartment
  • 発表場所: Reisensburg ,Germany
  • 年月日: 20090521-24
• [学会発表] Analysis of Signaling Eventsin hematopetic Stem Cells, a Vary rarePopulation in the Bone Marrow (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H
  • 学会等名: 34^<th> LorneConference on Protein Structure and Function (Invited Speaker)
  • 発表場所: Eskine Mantra Resort,Lorne Australia
  • 年月日: 20090208-12
• [学会発表] Molecular reguration ofhematopoetic stemcell self-renewal anddormancy (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H
  • 学会等名: Internatinal PhD Program in Immuology, CellBiology and Biochemistry2008-2009 Lecture Course(Invited Speaker)
  • 発表場所: Switzerland
  • 年月日: 2009-05-28
• [学会発表] Generation of functionalplatelets from human pluripotent stem cells invitro (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H
  • 学会等名: 2008 TREMIS-AP Chapter Meeting (Invited Speaker)
  • 発表場所: Taipei
  • 年月日: 20081106-08
• [学会発表] Hibernation of hematopoieticstem sells in the bone marrow niche (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H
  • 学会等名: The9th International Congress on Cell Biology(ICCB 2008) & The 20th Annual Conferenceof the Korean Society for Molecular andCellular Biology (Invited Speaker)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20081007-10
• [学会発表] Silencing : Hibernation ofhematopoietic stem cells in the bone marrowniche (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H
  • 学会等名: Meeting of Barsinghausen
  • 発表場所: Germany
  • 年月日: 20080901-05
• [学会発表] TGF-βas a Candidate BoneMarrow Niche Signal to induce Hematopoietic Stem Cell Hibernation (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H
  • 学会等名: ISEH2008 Meeting Invited Speaker
  • 発表場所: Boston, U.S.A
  • 年月日: 20080710-12
• [学会発表] Hibernation of HematopoieticStem Cells in the Bone Marrow Niche (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H
  • 学会等名: 13thCongress of the European HematologyAssociation Invited Speaker
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 20080612-15
• [学会発表] Cytokine Signals Modulated ViaLipid Rafts Induce Hibernation inHematopoietic Stem Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H
  • 学会等名: InternationalSociety for Stem Cell Research 6th AnnualMeeting (ISSCR)Invited Speaker
  • 発表場所: Philadelphia, U.S.A.
  • 年月日: 20080611-14
• [学会発表] TGF-βas a candidate bonemarrow niche signal to induce hematopoieticstem cell hibernation (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakauchi H
  • 学会等名: The 5th NikkoInternational Symposium 2008 Invited Speaker
  • 発表場所: Shimotsuke, Tochigi Japan
  • 年月日: 2008-10-25
• [産業財産権] GPIbα+GPV+GPVI+血小板のインビトロ調製法 (2009)
  • 発明者名: 中内啓光、江藤浩之、錦井秀和、高山直也
  • 権利者名: 国立大学法人 東京大学
  • 産業財産権番号: 25B082001-1
  • 出願年月日: 2009-03-27
• [産業財産権] iPS 細胞からの血小板の調製方法 (2009)
  • 発明者名: 中内啓光、江藤浩之、錦井秀和、高山直也、山中伸弥、高橋和利
  • 権利者名: 国立大学法人 東京大学
  • 産業財産権番号: 25B083003-
  • 出願年月日: 2009-04-01
• [産業財産権] ウイルス産生細胞 (2009)
  • 発明者名: 中内啓光、江藤浩之、大津真、高山直也
  • 権利者名: 国立大学法人 東京大学
  • 産業財産権番号: 25B093006-1・25B093005-1
  • 出願年月日: 2009-05-15
• [産業財産権] 遺伝子改変による致死性表現型を持つ動物の繁殖用ファウンダー動物作製法 (2008)
  • 発明者名: 中内啓光, 小林俊寛
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権番号: 特願2008-042243
  • 出願年月日: 2008-02-22
• [産業財産権] GPIbα+血小板のインビトロ調製法 (2008)
  • 発明者名: 中内啓光、江藤浩之、錦井秀和、高山直也
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権番号: 特願2008-085204
  • 出願年月日: 2008-03-28
• [産業財産権] iPS 細胞からの血小板の調製方法 (2008)
  • 発明者名: 中内啓光、江藤浩之、錦井秀和、高山直也、山中伸弥(京大)、高橋和利(京大)
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学、国立大学法人京都大学
  • 産業財産権番号: 特願2008-094584
  • 出願年月日: 2008-04-01
• [産業財産権] ES 細胞からの造血前駆細胞を内包する構造物、及び該構造物を用いた血球細胞の調整方法 (2007)
  • 発明者名: 中内啓光、江藤浩之、高山直也, 錦井秀和, 津久井弘子
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2007/001081
  • 出願年月日: 2007-10-04