サルの統合失調症モデルの作出と統合失調症に対する神経幹細胞脳内移植療法の開発

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19209039
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 森 則夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00174376)
• 研究分担者: 中村 和彦 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (80263911) ; 片山 泰一 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (80333459) ; 犬伏 俊郎 滋賀医科大学, MR医学総合研究センター, 教授 (20213142) ; 遠山 育夫 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 教授 (20207533) ; 岩田 泰秀 浜松医科大学, 医学部, 助教 (10285025)
• キーワード: 統合失調症 / 動物モデル / 神経幹細胞 / 神経画像 / 再生医療

研究概要

『統合失調症の神経幹細胞機能異常仮説』に基づく新たな治療法としての神経幹細胞の脳内移植法の確立を目指し,以下の検討を行った。
ラットの統合失調症モデル(X線照射モデル)と神経幹細胞脳内移植実験:成熟雄性SD系ラットの頭部にX線照射(5 Gy×6回,計30 Gy)し,最終照射から1ヵ月後に,神経幹細胞を脳内に移植した。神経幹細胞を移植すると,偽照射ラットにおいてはメタンフェタミンへの反応性が増強し,照射ラットにおいては明らかな改善効果は認められなかった。これらの動物の脳における移植細胞のほとんどがアストロサイトに分化していた。
サルのX線照射モデルの作出と,その認知機能評価法の確立:成熟カニクイザルの頭部に0 Gy(偽照射),15 Gy,あるいは30 GyのX線を照射した。X線照射によって海馬や側頭葉において数日以内に一過性のBrdU陽性細胞が増加し,その後3ヶ月の潜伏期間を経て再びほぼなくなることが観察された。また照射されたサルの脳切片をミクログリアのマーカーであるIbalで免疫染色した結果,コントロールとX線照射群でIbalの発現は同程度であり、照射による明らかな神経炎症は認められなかった。BrdU陽性細胞で、Ibalを発現している細胞は観察されなかった。従って、30Gyの分割照射を施してもミクログリアを活性化せずに、BrdU陽性細胞が増加すると考えられる。サルの認知機能障害の評価として触覚性プレパルスインヒビション測定法の確立を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Trifluoromethoxy-benzylated ligands improve amyloid detection in the brain using (19)F magnetic resonance imaging. (2009)
  • 著者名/発表者名: Amatsubo T, Morikawa S, Inubushi T, Urushitani M, Taguchi H, Shirai N, Hirao K, Kato M, Morino K, Kimura H, Nakano I, Yoshida C, Okada T, Sano M, Tooyama I.
  • 雑誌名: Neurosci Res 63 ページ: 76-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analyses of roundabout (ROBO) axon guidance receptors in autism. (2008)
  • 著者名/発表者名: Anitha A, Nakamura K, Yamada K, Suda S, Thanseem I, Tsujii M, Iwayama Y, Hattori E, Toyota T, Miyachi T, Iwata Y, Suzuki K, Matsuzaki H, Kawai M, Sekine Y, Tsuchiya K, Sugihara G, Ouchi Y, Sugiyama T, Koizumi K, Higashida H, Takei N, Yoshikawa T, Mori N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 147 ページ: 1019-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Irradiation in adulthood as a new model of schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Suzuki K, Wakuda T, Seki N, Thanseem I, Matsuzaki H, Mamiya T, Ueki T, Mikawa S, Sasaki T, Suda S, Yamamoto S, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Nakamura K, Sato K, Takei N, Hashimoto K, Mori N.
  • 雑誌名: PLoS ONE 3 ページ: e2283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and expression analyses reveal elevated expression of syntaxin 1A (STX1A) in high functioning autism. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Anitha A, Yamada K, Tsujii M, Iwayama Y, Hattori E, Toyota T, Suda S, Takei N, Iwata Y, Suzuki K, Matsuzaki H, Kawai M, Sekine Y, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Ouchi Y, Sugiyama T, Yoshikawa T, Mori N.
  • 雑誌名: Int J Neuropsychopharmacol 11 ページ: 1073-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paternal age at birth and high-functioning autistic-spectrum disorder in offspring. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Miyachi T, Tsujii M, Nakamura K, Takagai S, Kawai M, Yagi A, Iwaki K, Suda S, Sugihara G, Iwata Y, Matsuzaki H, Sekine Y, Suzuki K, Sugiyama T, Mori N, Takei N.
  • 雑誌名: Br J Psychiatry 193 ページ: 316-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of P-selectin in men with high-functioning autism. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Tsuchiya KJ, Mikawa S, Nakamura K, Takai Y, Suda S, Sekine Y, Suzuki K, Kawai M, Sugihara G, Matsuzaki H, Hashimoto K, Tsujii M, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Br J Psychiatry 193 ページ: 338-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perinatal asphyxia reduces dentate granule cells and exacerbates methamphetamine-induced hyperlocomotion in adulthood. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wakuda T, Matsuzaki H, Suzuki K, Iwata Y, Shinmura C, Suda S, Iwata K, Yamamoto S, Sugihara G, Tsuchiya KJ, Ueki T, Nakamura K, Nakahara D, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: PLoS ONE 3 ページ: e3648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short allele of 5-HTTLPR as a risk factor for the development of psychosis in Japanese methamphetamine abusers. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ezaki N, Nakamura K, Sekine Y, Thanseem I, Anitha A, Iwata Y, Kawai M, Takebayashi K, Suzuki K, Takei N, Iyo M, Inada T, Iwata N, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Sora I, Ujike H, Mori N.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1139 ページ: 49-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between high field MR images and histopathological findings of rat transplanted cancer immediately after partial microwave coagulation (2008)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Morikawa S, Naka S, Demura K, Sato K, Shiomi H, Kurumi Y, Inubushi T, Tani T.
  • 雑誌名: Magn Reson Med Sci 7 ページ: 105-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maturational changes in diffusion anisotropy in the rat corpus callosum : comparison with quantitative histological evaluation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jito J, Nakasu S, Ito R, Fukami T, Morikawa S, Inubushi T.
  • 雑誌名: J Magn Reson Imaging 28 ページ: 847-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysbindin engages in c-Jun N-terminal kinase activity and cytoskeletal organization (2008)
  • 著者名/発表者名: Kubota K, Kumamoto N, Matsuzaki S. Hashimoto R, Hattori T, Okuda H, Takam H, Taked M, Katayama T, Tohyama M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 379 ページ: 191-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the human PDZK1 expression by peroxisome proliferator-activated receptoralpha. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tachibana K, Anzai N, Ueda C, Katayama T, Yamasaki D, Kirino T, Takahashi R, Ishimoto K, Komori H, Tanaka T, Hamakubo T, Ueda Y, Arai H, Sakai J. Kodama T, Doi T.
  • 雑誌名: FEBS Lett 582 ページ: 3884-8
  • 査読あり
• [学会発表] 成人自閉症者における脳内コリン系機能〜PETによる検討〜 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木勝昭, 杉原玄一, 吉原雄二郎, 横倉正倫, 中村和彦, 尾内康臣, 武井教使, 亀野陽亮, 森則夫
  • 学会等名: 日本脳科学会第35回総会
  • 発表場所: 東京都新宿区
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] Reelin signal に着目した自閉症メカニズム解明の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 松崎秀夫, 岩田圭子, 竹林淳和, 杉原玄一, 鈴木勝昭, 中村和彦, 河合正好, 辻井正次, 武井教使, 森則夫
  • 学会等名: 日本脳科学会第35回総会
  • 発表場所: 東京都新宿区
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] Genetic analysis of serotonergic factors in autism. (2008)
  • 著者名/発表者名: K. Nakamura, A. Ayyappan, K. Yamada, S. Suda, M. Tsujii, Y. Iwayama, T. Miyachi, H. Matsuzaki, K. J. Tsuchiya, G. Sugihara, K. Suzuki, T. Sugiyama, N. Takei, T. Yoshiwaka, N. Mori
  • 学会等名: 7^<th> Annual International Meeting For Autism Research
  • 発表場所: 英国, London
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] Decreased serum levels of growth factors in male adults with high-functioning autism. (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Matsuzaki, Y. Iwata, K. J. Tsuchiya, G., Sugihara, S. Suda, K. Suzuki, K. Miyachi, K. Matsumoto, K. Nakamura, M. Kawai, M. Tsujii, T. Sugiyama, N. Takei, N. Mori
  • 学会等名: 7^<th> Annual International Meeting For Autism Research
  • 発表場所: 英国, London
  • 年月日: 2008-05-15