サルの統合失調症モデルの作出と統合失調症に対する神経幹細胞脳内移植療法の開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19209039
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 森 則夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00174376)
• 研究分担者: 中村 和彦 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (80263911) ; 片山 泰一 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 教授 (80333459) ; 犬伏 俊郎 滋賀医科大学, MR医学総合研究センター, 教授 (20213142) ; 遠山 育夫 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 教授 (20207533) ; 岩田 泰秀 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (10285025)
• キーワード: 統合失調症 / 動物モデル / 神経幹細胞 / 神経画像 / 再生医療

研究概要

『統合失調症の神経幹細胞機能異常仮説』に基づく新たな治療法としての神経幹細胞の脳内移植法の確立を目指し,以下の検討を行った。
【ラットの統合失調症モデル(X線照射モデル)と神経幹細胞脳内移植実験】成熟雄性SD系ラットの頭部にX線照射(5Gy×6回,計30Gy)し,最終照射から1ヵ月後に,神経幹細胞を脳内に移植した。神経幹細胞を移植すると,偽照射ラットにおいてはメタンフェタミンへの反応性が増強し,照射ラットにおいては明らかな改善効果は認められなかった。これらの動物の脳における移植細胞のほとんどがアストロサイトに分化していた。この結果から、神経幹細胞の脳内移植に先立ち、分化プライミングが必要であることが示唆された。
【サルのsensorimotor gating機能の測定法の確立】驚愕反応の先行刺激による抑制(prepulse inhibition、PPI)の異常は、統合失調症におけるsensorimotor gating機能の障害という中間表現系の指標とみなされている。げっ歯類におけるPPIの評価には聴覚刺激を用いるのが一般的だが、我々の予備実験ではサルの聴覚刺激によるPPIは定量が困難であることがわかった。そこで、触覚刺激を用いたPPI測定装置を開発し、成熟カニクイザル3頭を用いてPPI測定を行ったところ、安定してPPIを測定できた。現在、健常ヒトを対象に、聴覚刺激と触覚刺激との両者におけるPPIを測定して相互関係を確認し、照射モデルの評価における有用性を確立すべく実験を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] rain serotonin and dopamine transporter bindings in adults with high-functioning autism (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sekine Y, Ouchi Y, Tsujii M, Yoshikawa E, Futatsubashi M, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Iwata Y, Suzuki K, Matsuzaki H, Suda S, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Arch Gen Psychiatry 67(1) ページ: 59-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association study of ubiquitin-specific peptidase 46 (USP46) with bipolar disorder and schizophrenia in a Japanese population (2010)
  • 著者名/発表者名: Kushima I, Aleksic B, Ito Y, Nakamura Y, Nakamura K, Mori N, Kikuchi M, Inada T, Kunugi H, Nanko S, Kato T, Yoshikawa T, Ujike H, Suzuki M, Iwata N, Ozaki N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 55(3) ページ: 133-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphism screening of brain-expressed FABP7, 5 and 3 genes and association studies in autism and schizophrenia in Japanese subjects (2010)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M, Iwayama Y, Arai R, Nakamura K, Ohnishi T, Toyota T, Tsujii M, Okazaki Y, Osumi N, Owada Y, Mori N, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 55(2) ページ: 127-130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Destruction of dopaminergic neurons in the midbrain by 6-hydroxydopamine decreases hippocampal cell proliferation in rats : reversal by fluoxetine (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Okada K, Wakuda T, Shinmura C, Kameno Y, Iwata K, Takahashi T, Suda S, Matsuzaki H, Iwata Y, Hashimoto K, Mori N.
  • 雑誌名: PLoS One 5(2) ページ: e9260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of platelet-derived growth factor BB homodimers are increased in male children with autism (2010)
  • 著者名/発表者名: Kajizuka M, Miyachi T, Matsuzaki H, Iwata K, Shinmura C, Suzuki K, Suda S, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Iwata Y, Nakamura K, Tsujii M, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 34(1) ページ: 154-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessment of Japanese stimulant control law offenders using the Addiction Severity Index --Japanese version : comparison with patients in treatment settings (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Ogai Y, Koga T, Senoo E, Nakamura K, Mori N, Ikeda K.
  • 雑誌名: Int J Environ Res Public Health 6(12) ページ: 3056-3069
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel missense mutation (Leu46Val) of PAX6 found in an autistic patient (2009)
  • 著者名/発表者名: Maekawa M, Iwayama Y, Nakamura K, Sato M, Toyota T, Ohnishi T, Yamada K, Miyachi T, Tsujii M, Hattori E, Maekawa N, Osumi N, Mori N, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 462(3) ページ: 267-271
  • 査読あり
• [雑誌論文] An association study of monoamine oxidase A (MAOA) gene polymorphism in methamphetamine psychosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sekine Y, Takei N, Iwata Y, Suzuki K, Anitha A, Inada T, Harano M, Komiyama T, Yamada M, Iwata N, Iyo M, Sora I, Ozaki N, Ujike H, Mori N.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 455(2) ページ: 267-271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preliminary genome-wide association study of bipolar disorder in the Japanese population (2009)
  • 著者名/発表者名: Hattori E, Toyota T, Ishitsuka Y, Iwayama Y, Yamada K, Ujike H, Morita Y, Kodama M, Nakata K, Minabe Y, Nakamura K, Iwata Y, Takei N, Mori N, et al.
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 150B(8) ページ: 1110-1117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association studies and gene expression analyses of the DISC1-interacting molecules, pericentrin 2 (PCNT2) and DISC1-binding zinc finger protein (DBZ), with schizophrenia and with bipolar disorder (2009)
  • 著者名/発表者名: Anitha A, Nakamura K, Yamada K, Iwayama Y, Toyota T, Takei N, Iwata Y, Suzuki K, Sekine Y, Matsuzaki H, Kawai M, Thanseem I, Miyoshi K, Katayama T, Matsuzaki S, Baba K, Honda A, Hattori T, Shimizu S, Kumamoto N, Kikuchi M, Tohyama M, Yoshikawa T, Mori N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 150B(7) ページ: 967-976
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA haplogroup analysis in patients with bipolar disorder (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazuno AA, Munakata K, Mori K, Nanko S, Kunugi H, Nakamura K, Mori N, Yamada K, Yoshikawa T, Kato N, Kato T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 150B(2) ページ: 243-247
  • 査読あり
• [学会発表] Dyslipidemia in male patients with high-functioning autism (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki H, Iwata K, Suda S, Miyachi T, Suzuki K, Nakamura K, Tsujii M, Takei N, Mori N.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 39th Annual Meeting
  • 発表場所: シカゴ (米国)
  • 年月日: 2009-10-19
• [学会発表] Serotonin related gene expression changes in subjects with autism : A postmortem brain study (2009)
  • 著者名/発表者名: Suda S, Iwata K, Anitha A, Thanseem I, Matsuzaki H, Kameno Y, Nakamura K, Mori N, Takei N.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 39th Annual Meeting
  • 発表場所: シカゴ (米国)
  • 年月日: 2009-10-19
• [学会発表] Relationship between muscarinic receptor occupancy by scopolamine and cognitive impairment : A PET study with [<11>^C]3-MPB in conscious monkeys (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Kawamata M, Nishiyama S, Wakuda T, Takei N, Mori N, Tsukada H.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 39th Annual Meeting
  • 発表場所: シカゴ (米国)
  • 年月日: 2009-10-18
• [学会発表] 広汎性発達障害者における血清アディポネクチン濃度の低下 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤田梓, 松崎秀夫, 鈴木勝昭, 宮地泰士, 辻井正次, 中村和彦, 森則夫
  • 学会等名: 日本児童青年精神医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] PARSとADI-Rの試みについて (2009)
  • 著者名/発表者名: 加茂麻優子, 中村和彦, 辻井正次, 宮地泰士, 土屋賢治, 鈴木勝昭, 森則夫
  • 学会等名: 日本児童青年精神医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 自閉症者血清中の血管内皮増殖因子および血小板由来増殖因子濃度の変化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 梶塚正誠, 松崎秀夫, 宮地泰士, 鈴木勝昭, 中村和彦, 辻井正次, 森則夫
  • 学会等名: 日本児童青年精神医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-10-01