プロテアーゼ反応を介する生体防御システム制御の分子基盤の確立と臨床応用への展開

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19209058
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能系基礎歯科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 山本 健二 九州大学, 大学院・薬学研究院, 特任教授 (40091326)
• 研究分担者: 筑波 隆幸 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30264055) ; 瀧井 良祐 山口大学, 大学院・医学研究科, 助教 (00419558) ; 門脇 知子 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (70336080) ; 川久保 友世 九州大学, 大学院・薬学研究院, 特任助教 (70507813)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 歯学 / 蛋白質 / トランスレーショナルリサーチ / 発現制御 / 薬理学 / 癌 / 免疫学 / プロテアーゼ

研究概要

本研究は、生体防御システムにおけるプロテアーゼ反応の意義および作用機序を、宿主と病原体の両方のプロテアーゼの視点に立って包括的に解明することを目的とした。得られた成果は以下の通りである。(1)宿主エンドリソソーム系酵素カテプシンE(CatEのマクロファージおよび樹状細胞における異なる機能と制御機構、(2)CatE欠損によるオートファジーシステムの破綻、(3)CatE発現量と悪性腫瘍の発症・転移度との逆相関性、(4)CatEによる癌細胞特異的の増殖抑制、(5)CatEの特異的な阻害剤ならびに活性化剤の開発、(6)ジンジバリス菌感染による動脈硬化症や早期低体重児出産の亢進機序の解明、(7)本菌由来の病原性酵素Gingipainsを阻害する二元的阻害剤の開発、等々である。

研究成果

• [雑誌論文] Cathepsin E enhances anticancer activity of doxorubicin on human prostate cancer cells showing resistance to TRAIL-mediated apoptosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasukochi A, Kawakubo T, Nakamura S, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Biol Chem (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired chemotaxis and cell adhesion due to decrease in wide range of cell surface receptors in cathepsin E-deficient macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsukuba T, Yanagawa M, Okamoto K, Okamoto Y, Yasuda Y, Nakayama KI, Kadowaki T, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J. Biochem. 145(5) ページ: 565-573
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of systemin in vitro evolution and its application to generation of peptide aptamer-based inhibitors of cathepsin E. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitamura K, Yoshida C, Kinoshita Y, Kadowaki T, Takahashi Y, Tayama T, Kawakubo T, Naimuddin M, Salimulla M, Nemoto N, Hanada K, Husimi Y, Yamamoto K, Nishigaki K.
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 387 ページ: 1186-1198
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of cathepsin E deficiency with the increased territorial aggressive response of mouse (2008)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu N., Fukuda T., Yamamoto T., Nishioku T., Yamaguchi T., Himeno M., Nakayama K.I., Tsukuba T., Kadowaki T., Okamoto K., Higuchi S., Yamamoto K.
  • 雑誌名: J. Neurochem. 105 ページ: 1394-1404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of active site of Lysine-specific cysteine proteinase (Lys-gingipain) by use of a Porphyromonas gingivalis plasmid system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y., Hu J.P., Sakai E., Kadowaki T., Yamamoto K., Tsukuba T., Nakayama K., Okamoto K.
  • 雑誌名: Arch. Oral Biol. 53(6) ページ: 538-544
  • 査読あり
• [雑誌論文] An immunohistochemical study on a unique colocalization relationship between substance P and GABA in the central nucleus of amygdala. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu, N., Yamamoto, K., Higuchi, S., Fukuda, T.
  • 雑誌名: Brain Res. 1198 ページ: 55-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression of profiling of mammary glands of cathepsin E-deficient mice compared with wild-type littermates. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo T., Yasukochi A., Tsukuba T., Kadowaki T., Yamamoto K.
  • 雑誌名: Biochimie 90 ページ: 396-404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin E Prevents Tumor Growth and Metastasis by Catalyzing the Proteolytic Release of Soluble TRAIL from Tumor Cell (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo T., Okamoto K., Iwata J., Shin M., Okamoto Y., Yasukochi A., Nakayama K.I., Kadowaki T., Tsukuba T., Yamamoto K.
  • 雑誌名: Surface. Cancer Res. 67 ページ: 10869-10878
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential regulation of the nature and functions of dendritic cells and macrophages by cathepsin E. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakehashi H., Nishioku T., Tsukuba T., Kadowaki T., Nakamura S., Yamamoto K.
  • 雑誌名: J. Immunol. 179 ページ: 5728-5737
  • 査読あり
• [雑誌論文] Squamous cell carcinoma antigen 1 is an inhibitor of parasite-derived cysteine proteases. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanaji, S., Tanaka, Y., Sakata, Y., Takeshita, K., Arima, K., Ohta, S., Hansell, E.J., Caffrey, C., Mottram, J.C., Lowther, J., Donnelly, S., Stack, C., Kadowaki, T., Yamamoto, K., McKerrow, J.H., Dalton, J.P., Coombs, G.H., Izuhara, K.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581 ページ: 4260-4264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Construction of recombinant hemagglutinin derived from the gingipain-encoding gene of Porphyromonas gingivalis, identification of its target protein on erthrocytes, and inhibition of hemaggelutination by an interdomain regional peptide. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakai, E., Naito, M., Sato, K., Hotokezaka, H., Kadowaki, T., Kamaguch, A., Yamamoto, K., Okamoto, K., Nakayama, K.
  • 雑誌名: J. Bacteriol. 189 ページ: 3977-3986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cathepsin E deficiency induces a novel form of lysosomal storage disorder 5 showing the accumulation of lysosomal membrane sialoglycoproteins and the elevation of lysosomal pH in macrophages. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanagawa, M., Tsukuba, T., Nishioku, T., Okamoto, Y., Okamoto, K., Takii, R., Terada, Y., Nakayama, K.T., Kadowaki, T., Yamamoto, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 1851-1862
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of cathepsin E with tumor growth arrest through angiogenesis inhibition and enhanced immune responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shin, M., Kadowaki, T., Iwata, J., Kawakubo, T., Yamaguchi, N., Takii, R., Tsukuba, T., Yamamoto, K.
  • 雑誌名: Biol. Chem. 388 ページ: 1173-1181
  • 査読あり
• [雑誌論文] A role for gingipains in cellular responses and bacterial survival in Porphyromonas gingicalis-infected cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki, T., Takii, R., Yamatake, K., Kawakubo, T., Tsukuba, T., Yamamoto, K.
  • 雑誌名: Frontiers in Biosci. 12 ページ: 4800-4809
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role for gingipains in Porphyromonas gingivalis traffic to phagolysosomes and survival in human aortic endothelilal cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamatake, K., Maeda, M., Kadowaki, T., Takii, R., Tsukuba, T., Ueno, T., Kominami, E., Yokota, S., Yamamoto, K.
  • 雑誌名: Infect. Immun. 75 ページ: 2090-2100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selection-by-function: effifient enrichment of cathepsin E inhibitors from a DNA library. (2007)
  • 著者名/発表者名: Naimuddin, M., Kitamura, K., Kinoshita, Y., Honda-Takehashi, Y., Murakami, M., Ito, M., Yamamoto, K., Hanada, K., Husimi, Y., Nishigaki, K.
  • 雑誌名: J. Mol. Recognit. 20 ページ: 58-68
  • 査読あり
• [産業財産権] 新規ペプチド及びその使用 (2010)
  • 発明者名: 西垣功一、北村幸一郎、Madhu Biyani、二上雅恵、山本健二、川久保友世、安河内篤
  • 権利者名: 西垣功一、北村幸一郎、Madhu Biyani、二上雅恵、山本健二、川久保友世、安河内篤
  • 産業財産権番号: 特許,特願2009-245763
  • 出願年月日: 2010-03-17
  • 取得年月日: 2010-03-17
• [産業財産権] カテプシンEの腫瘍マーカーとしての用途及びカテプシンEならびにカテプシンDの腫瘍血管新生阻害療法のターゲットとしての用途 (2010)
  • 発明者名: 山本健二、岩田淳一
  • 権利者名: 山本健二、岩田淳一
  • 産業財産権番号: 特許,特許第4452791号
  • 出願年月日: 2010-02-12
  • 取得年月日: 2010-02-12
• [産業財産権] アンチエイジング剤 (2009)
  • 発明者名: 山本健二、川久保友世、安河内篤
  • 権利者名: 山本健二、川久保友世、安河内篤
  • 産業財産権番号: 特許,特願2009-264894
  • 出願年月日: 2009-11-20
  • 取得年月日: 2009-11-20
• [産業財産権] 新規な抗癌カテプシン製剤およびそれを用いた癌併用療法抗癌剤 (2007)
  • 発明者名: 山本健二、川久保友世、安河内篤
  • 権利者名: 山本健二、川久保友世、安河内篤
  • 産業財産権番号: 特許,特願2008-500586
  • 出願年月日: 2007-02-19
  • 取得年月日: 2007-02-19