加齢性記憶障害抑制変異体DC0/+を用いた脳老化分子メカニズムの解明

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19300137
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 齊藤 実 財団法人東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 副参事研究員 (50261839)
• 研究分担者: 宮下 知之 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 研究員 (70270668) ; 堀内 純二郎 首都大学東京, 大学院・理工学研究科, 准教授 (80392364)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 老化 / 学習記憶 / 遺伝子 / ショウジョウバエ / プロテオミクス

研究概要

加齢による学習記憶力の低下(加齢性記憶障害)は脳老化の重要な表現型である。我々は世界で初めてとなる加齢性記憶障害の特異的な抑制変異体DC0/+を単離し、PKA活性が加齢性記憶障害を発生させることを明らかにした。本研究では加齢性記憶障害と相関するタンパクの動態をプロテオミクス解析により調べた。その結果、Pyruvate Carboxylase (PCx)に高いホモロージーを持つCG1516によりコードされるタンパクの発現動態とリン酸化動態に加齢性記憶障害との高い相関を見出した。CG1516の機能欠失型変異体を用いて加齢性記憶障害を調べたところ、顕著な加齢性記憶障害の抑制がみられた。さらにPKAの過剰発現による加齢性記憶障害様の記憶障害が、CG1516の機能欠失型変異体ではみられなかった。以上の結果から、加齢に伴うPKA依存性のPCxの活性上昇が加齢性記憶障害の原因であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The Drosophila CAM Klingon is required for long-term memory formation and is regulated by Notch. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuno M, Horiuchi J, Tully T, Saitoe M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106 ページ: 310-315
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKA inhibits a consolidated form of memory in Drosophila. (2008)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi J, Yamazaki D, Naganos S, Aigaki T, Saitoe M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 105 ページ: 20976-20981
  • 査読あり
• [雑誌論文] cAMP/PKA signaling underlies age-related memory impairment. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Saitoe M.
  • 雑誌名: Brain Nerve 60 ページ: 717-724
• [雑誌論文] 学習記憶を担う生化学的情報伝達系のショウジョウバエによる解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 齊藤実
  • 雑誌名: 細胞工学 27 ページ: 118-1124
• [雑誌論文] Proteome analysis of soluble nuclear proteins reveals that HMGB1/2 suppress genotoxic stress in polyglutamine diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Qi ML, Tagawa K, Enokido Y, Yoshimura N, Wada YI, Watase K, Ishiura SI, Kanazawa I, Botas J, Saitoe M, Wanker EE, Okazawa H.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 9 ページ: 402-414
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Drosophila DC0 mutation suppresses age-related memory impairment without affecting lifespan. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Horiuchi J, Nakagami Y, Nagano S, Tamura T, Saitoe M.
  • 雑誌名: Nat Neurosci 10 ページ: 478-484
  • 査読あり
• [学会発表] Pyruvate Carboxylase, a downstream candidate for cAMP/PKA signaling pathway that regulates age-related memory impairment in Drosophila. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Saitoe M.
  • 学会等名: 11th Meeting of Hirosaki International Forum of Medical Science
  • 発表場所: Hirosaki
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] 酸化ストレスの記憶に与える影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 栗山祐二、宮下知之、堀内純二郎、上野耕平、齊藤実
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] Improving memory in Drosophila by decreasing PKA activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀内純二郎、山崎大介、長野慎太郎、相垣敏郎、齊藤実
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] Identification of a Drosophila mutant that shows accelerated memory loss upon aging. (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉野木綿子、齊藤 実
  • 学会等名: 31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] chico, a Drosophila insulin receptor substrate homolog, is required for olfactory learning. (2008)
  • 著者名/発表者名: 長野慎太郎、齊藤実
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] ショウジョウバエの加齢性記憶障害に関連する新規因子の同定と解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山崎大介、齊藤 実
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] cAMP/PKA signaling pathway that regulates age-related memory impairment in Drosophila. (2008)
  • 著者名/発表者名: 齊藤実
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会 シンポジウム「老化と代謝」
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-09
• [学会発表] Functional significance of Mg^<2+> block in associative learning and memory. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Horiuchi J, Saitoe M.
  • 学会等名: Learning and Memory: A Synthesis of Flies and Honeybees Janelia Farm HHMI Conference.
  • 発表場所: Janelia Farm Research Campus, VA, USA
  • 年月日: 2008-11-12
• [学会発表] cAMP/PKA activity at old aged is a causal factor for age-related memory impairment in Drosophila. (2008)
  • 著者名/発表者名: 山崎大介、中神泰子、齊藤実
  • 学会等名: 第85回日本生理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-03-25
• [学会発表] Improvement of memory in Drosophila by specific point mutation in PKA (2007)
  • 著者名/発表者名: 堀内純二郎、山崎大介、齊藤実
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-11
• [学会発表] ショウジョウバエ細胞接着因子Klingonは長期記憶形成に必要であり、Notchシグナリング活性により制御されている (2007)
  • 著者名/発表者名: 松野元美、Tim Tully、齊藤実
  • 学会等名: 第30回日本神経科学学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-10
• [学会発表] ショウジョウバエchico変異体による学習不全と加齢性記憶障害の抑制 (2007)
  • 著者名/発表者名: 長野慎太郎、齊藤実
  • 学会等名: 第30回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-10
• [学会発表] 加齢性記憶障害を指標とした脳老化抑制機構の解明 (2007)
  • 著者名/発表者名: 齊藤実
  • 学会等名: 第7回日本抗加齢医学会総会ワークショップ「メラトニン-骨と脳への作用-」
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-07-20
• [図書] Modeling cognitive and neurodegenerative disorders in Drosophila melanogaster. In Sourcebook of model organisms in biomedical research(Ed. by Michel Conn) (2008)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi J, Saitoe M.
  • 総ページ数: 121-128
  • 出版者: Humana Press
• [備考] 報道関連 : 物忘れ仕組み解明期待 読売新聞(多摩版) 2009.2.18
• [備考]
  • URL: http://www.tmin.ac.jp/research/project/a/a03.html
• [産業財産権] 加齢性記憶障害マーカーとしてのリン酸化ピルビン酸カルボキシラーゼ (2009)
  • 発明者名: 齊藤実、山崎大介
  • 権利者名: 財団法人東京都医学研究機構
  • 産業財産権番号: 特許, 特願2009-112761
  • 出願年月日: 2009-05-07