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2007 年度 実績報告書

シグナル伝達系に作成する小分子の開発を機軸とする包括的天然物創薬化学研究

研究課題

研究課題/領域番号 19310136
研究機関千葉大学

研究代表者

石橋 正己  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90212927)

研究分担者 荒井 緑  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (40373261)
大槻 崇  千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (30401011)
キーワード天然物 / 小分子 / 創薬 / スクリーニング / シグナル伝達 / アッセイ / 癌 / 合成ライブラリー
研究概要

主に癌に関連するシグナル伝達分子であるWntおよびヘッジホッグシグナルを標的として,当研究室独自に構築した未利用天然物ライブラリーを用いて,活性天然物の探索研究を行った。
1.大腸癌等で異常に亢進していることが知られているWntシグナル伝達経路に着目し,その転写因子TCFの転写活性を阻害する天然物のスクリーニングを行った。粗抽出エキスに活性が認められたタイ産Eleutherine palmifolia(アヤメ科)について溶媒分画および各種クロマトグラフィーによる分画を行い,活性成分として3種の新規化合物を含む10種の化合物を単離した。これらの化合物は顕著なTCF転写阻害活性を有しており,その中の一つisoeleutherineはヒト大腸癌細胞DLD1等に対して顕著な細胞毒性を示した。また,SW480において本化合物は,TCFの標的遺伝子であるc-mycタンパク質の発現の減少が認められた。
2.膵臓癌等で異常に亢進していることが知られているヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達系に着目し,本シグナル伝達経路における転写因子であるGLIの転写阻害活性に関するスクリーニングを行った。粗抽出物に活性が認められたナス科Physalis minimaについて活性成分の分離精製を行い,GLI転写阻害化合物として,physalinFおよびphysalinBを単離した。これらは,Hh/GLI関連タンパクであるPTCHやBcl2の発現を抑制した。抗アポトーシスタンパクであるBcl2の発現減少とGLI転写阻害の関連を明らかにしたのは初めてである。また,Hh/GLIが亢進しているヒト膵臓癌細胞PANClおよびヒト前立腺癌細胞DUI45に対して,これらの化合物は細胞毒性を示すことを見出した。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2008 2007 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件) 図書 (1件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Synthesis,Detemination of Stereochemistry,and Evaluation of New Bisindole Alkaloids from the Myxomycete Arcyria ferruginea;An Approach for Wnt Signal Inhibitor2007

    • 著者名/発表者名
      K.Kaniwa
    • 雑誌名

      Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 17

      ページ: 4254-4257

    • 査読あり
  • [雑誌論文] New kehokorins and trichiols from the myxomycete Trichia favoginea2007

    • 著者名/発表者名
      K.Watanabe
    • 雑誌名

      Heterocycles 71

      ページ: 1807-1814

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel natural compound,a Cycloanthranilylproline-derivative(Fuligocandin B),sensitizes leukemia cells to TRAIL-induced apgptosis through 15d-PGJ_2 production2007

    • 著者名/発表者名
      H.Hasegawa
    • 雑誌名

      Blood 110

      ページ: 1664-1674

    • 査読あり
  • [学会発表] ヘッジホッグシグナル伝達経略を阻害する天然物の探索2007

    • 著者名/発表者名
      細谷 孝博
    • 学会等名
      天然有機化合物討論会
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2007-09-28
  • [図書] パートナー天然物化学第2章2007

    • 著者名/発表者名
      石橋 正己
    • 総ページ数
      34
    • 出版者
      南江堂
  • [備考]

    • URL

      http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/kouzou/

  • [産業財産権] エレウテリノシドA, B, C2008

    • 発明者名
      石橋 正己・李 暁帆・大槻 崇・小谷 野喬
    • 権利者名
      千葉大学
    • 産業財産権番号
      2008-20163
    • 出願年月日
      2008-01-31

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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