| 研究概要 |
当研究室に構築した天然物抽出エキスライブラリーを用いて,主に癌に関連する関連するシグナル伝達分子であるTRAILおよびWntシグナル等を標的とした天然物の探索を行った.
1.デス受容体の一つDR5を増強させる作用を示す天然物のスクリーニングを行った.アッセイにはDR5プロモーター活性をルシフェラーゼ法を用いて評価した.本アッセイにより活性を示したシクンシ科植物Combretum quadrangulareについて詳細な活性成分の探索を行った結果,9種の新規シクロアルタン型トリテルペンを含む17種の化合物を単離した.これらのうち,3種の既知フラボノイドおよび2種の新規トリテルペンがコントロールに比べてDR5プロモーター活性を顕著に上昇させることが判明した.
2.TRAIL耐性AGS細胞に対する耐性克服作用を示す天然物の探索を行い,キョウチクトウ科植物Thevetia peruvianaの樹皮のMeOH抽出物より数種の既知カルデノリド配糖体を単離した.一方マメ科植物Erythrophleum succirubrumからは,4種の新規ジテルペン二量体化合物を単離した.これらは,TRAIL耐性AGS細胞に対してTRAIL感受性を増強させ,TRAILとの併用による相乗効果を示した.また単離しカルデノリド配糖体の一つであるテベフォリンは,リアルタイムPCR法を用いた実験の結果,mRNAレベルでのデスレセプターDR5およびDR4の発現上昇を示すことが明らかとなった.従って,本化合物のTRAIL耐性克服作用にはデスレセプターの発現上昇が関与することが示唆された.
3.また,Wntシグナル阻害活性をもつ天然物としてツリフネソウ科植物Impatiens balsaminaから活性成分の一つとして2-メトキシ-1,4-ナフトキノンを単離した.
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