脳神経系に機能する植物アルカロイド類の探策・不斉全合成・医薬化学

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19310137
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 高山 廣光 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90171561)
• 研究分担者: 堀江 俊治 城西国際大学, 薬学部, 教授 (50209285) ; 北島 満里子 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 准教授 (60195261) ; 小暮 紀行 千葉大学, 大学院・薬学研究院, 助教 (80396689)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 鎮痛薬 / 脳機能改善薬 / アルカロイド / 成分探索 / 不斉全合成 / 構造活性相関

研究概要

脳機能、特に記憶と痛みに関与する天然有機化合物の探索、化学合成およびそれらの医薬化学研究を実施した。その結果、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性あるいはオピオイドアゴニスト活性を有する新規天然アルカロイド類の発見とそれらの不斉全合成ルートの開拓に成功した。また、天然アルカロイドを素材とした医薬化学研究により、脳機能改善薬創製に繋がるNMDA受容体チャネルブロッカーと新骨格オピオイド性鎮痛剤リード化合物の取得に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Determination of Absolute Configuration of Trimeric Indole Alkaloid, Psychotrimine, by First Asymmetric Total Synthesis (2010)
  • 著者名/発表者名: N. Takahashi, T. Ito, Y. Matsuda, N. Kogure, M. Kitajima, H. Takayama
  • 雑誌名: Chem.Commun. 46 ページ: 2501-2503
  • 査読あり
• [雑誌論文] First Asymmetric Total Syntheses of Fawcettimine-Type Lycopodium Alkaloids, Lycoposerramine-C and Phlegmariurine-A (2009)
  • 著者名/発表者名: A. Nakayama, N. Kogure, M. Kitajima, H. Takayama
  • 雑誌名: Org.Lett. 11 ページ: 5554-5557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Total Syntheses of Cyclic-Nitrone-Containing Phlegmarine-Type Lycopodium Alkaloids, Lycoposerramines-X and-Z (2009)
  • 著者名/発表者名: T. Tanaka, N. Kogure, M. Kitajima, H. Takayama
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 74 ページ: 8675-8680
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhazinilam and Quebrachamine Derivatives from Yunnan Kopsia arborea (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Wu, M. Suehiro, M. Kitajima, T. Matsuzaki, S. Hashimoto, M. Nagaoka, Masato, R. Zhang, H. Takayama
  • 雑誌名: J.Nat.Prod. 72 ページ: 204-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Divergent Approach for the Total Syntheses of Cernuanetype and Quinolizidine-type Lycopodium Alkaloids (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Nishikawa, M. Kitajima, N. Kogure, H. Takayama
  • 雑誌名: Tetrahedron 65 ページ: 1608-1617
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Lycopodium Alkaloid, Lycoposerramine-R, with a Novel Sleleton and Three New Fawcettimie-Relted Alkaloids from Lycopodium serratum (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Katakawa, N. Kogure, M. Kitajima, H. Takayama
  • 雑誌名: Helv.Chim.Acta 92 ページ: 445-452
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kopsiyunnanines F and Isocondylocarpines : New Tubotaiwine-type Alkaloids from Yunnan Kopsia arborea (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Wu, M. Kitajima, N. Kogure, Y. Wang, R. Zhang, H. Takayama
  • 雑誌名: J.Nat.Med. 63 ページ: 283-289
  • 査読あり
• [雑誌論文] First Total Synthesis of Trimeric Indole Alkaloid, Psychotrimine (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Matsuda, M. Kitajima, H. Takayama
  • 雑誌名: Org.Lett. 10 ページ: 125-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] First Asymmetric Total Syntheses of Cernuane-Type Lycopodium Alkaloids, Cernuine, and Cermizine D (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Nishikawa, M. Kitajima, H. Takayama
  • 雑誌名: Org.Lett. 10 ページ: 1987-1990
  • 査読あり
• [雑誌論文] MGM-9 [(E)-Methyl 2-(3-ethyl-7a, 12a-(epoxyethanoxy)-9-fluoro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-8-methoxyindolo [2,3-a] quinolizin-2-yl)-3-methoxyacrylate], a Derivative of the Indole Alkaloid Mitragynine : A Novel Dual-acting μ-and κ-Opioid Agonist with Potent Antinociceptive and Weak Rewarding Effects in Mice (2008)
  • 著者名/発表者名: K. Matsumoto, H. Takayama, M. Narita, A. Nakamura, M. Suzuki, T. Suzuki, T. Murayama, S. Wongseripipatana, K. Misawa, M. Kitajima, K. Tashima, S. Horie
  • 雑誌名: Neuropharmacology 55 ページ: 154-165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two Novel Indole Alkaloids, Kopsiyunnanines A and B, from a Yunnan Kopsia (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Wu, M. Kitajima, N. Kogure, R. Zhang, H. Takayama
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 49 ページ: 5935-5938, 6596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fawcettimine-Related Alkaloids from Lycopodium serratum (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Katakawa, A. Nozoe, N. Kogure, M. Kitajima, M. Hosokawa, H. Takayama
  • 雑誌名: J.Nat.Prod. 70 ページ: 1024-1028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis and Biological Evaluation of Tricyclic Heterocycle-Tetraamine Conjugates as Potent NMDA Channel Blockers (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Takayama, Y. Yaegashi, M. Kitajima, X. Han, K. Nishimura, S. Okuyama, K. Igarashi
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 17 ページ: 4729-4732
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Total Syntheses of Two Phlegmarine-Type Alkaloids, Lycoposerramines-V and -W, Newly Isolated from Lycopodium serratum (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Shigeyama, K. Katakawa, N. Kogure, M. Kitajima, H. Takayama
  • 雑誌名: Org.Lett. 9 ページ: 4069-4072
  • 査読あり
• [学会発表] リコポジウム属植物トウゲシバ含有アルカロイドの探索と化学 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 中国雲南省産 Kopsia arborea 含有新規アルカロイド成分の探索研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐々木みゆき, 〓〓秋, 北島満里子, 小暮紀行, 張栄平, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] ヒカゲノカズラ科植物2種より単離した新規アルカロイド類の構造 (2010)
  • 著者名/発表者名: 片川和明, 小暮紀行, 北島満里子, 本澤勝年, 有澤宗久, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] オピオイド性鎮痛アルカロイド mitragynine の構造活性相関研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小柳美寿々, 中山輝美, 三澤香織, 小暮紀行, 北島満里子, 松本健次郎, 堀江俊治, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 不斉 Claisen 転位を鍵段階とした三量体型インドールアルカロイド Psychotrimine の不斉全合成 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸明, 伊藤健, 松田洋平, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Lycoposerramine-Cおよび-Sの不斉全合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山淳, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 抗腫瘍性新規三量体型インドールアルカロイド Psychotrimine の不斉全合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸明, 伊藤健, 松田洋平, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] Lycopodium serratum 由来新規 Lycopodium アルカロイド類の不斉全合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中山淳, 田中智之, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 第51回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-10-07
• [学会発表] 化学研究デザイン塾 創薬をリードする新しい機能性天然分子の発見と創薬を目指して (2009)
  • 著者名/発表者名: 高山廣光
  • 学会等名: 第26回和漢薬医薬学会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2009-08-29
• [学会発表] 新規リコポジウムアルカロイド Lycoposerramine Cの不斉全合成研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中山淳, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] 新規 Kopsia アルカロイド Kopsiyunnanine Eの不斉全合成研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋伸明, 〓〓秋, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] タイ産 Lycopodiumu squarrosam 含有アルカロイドの成分探索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 見藤裕子, 北島満里子, 小暮紀行, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] 新規リコポジウムアルカロイド Lycoposerramine-XおよびZの不斉全合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田中智之, 重山貴秀, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-11-26
• [学会発表] Novel Indole Alkaloids, Kopsiyunnanines A～D from Kopsia officinalis (2008)
  • 著者名/発表者名: 〓〓秋, 末弘真有, 高橋伸明, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光, 張栄平
  • 学会等名: 第50回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-09-30
• [学会発表] Cernuine および関連リコポジウムアルカロイド類の全合成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西川泰弘, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 第93回有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] Quinolizidine 型リコポジウムアルカロイド類の全合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西川泰弘, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-27
• [学会発表] オピオイド性鎮痛アルカロイド、mitragynine を基盤とした構造活性相関研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山輝美, 松本健次郎, 北島満里子, 堀江俊治, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-26
• [学会発表] 中国雲南省産 Kopsia officinalis より新規アルカロイドの探索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 〓〓秋, 小暮紀行, 北島満里子, 張栄平, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-26
• [学会発表] 新規四量体型インドールアルカロイド psychotetramine の全合成研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松田洋平, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-26
• [学会発表] 三環性複素環とポリアミンのハイブリッド型構造を有する新規NMDA受容体阻害剤の創製研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 八重樫優一, 北島満里子, 韓霞, 西村和洋, 奥山茂, 五十嵐一衛, 高山廣光
  • 学会等名: 第26回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-29
• [学会発表] 新規 Phlegmarine 型リコポジウムアルカロイド Lycoposerramine-VおよびWの不斉全合成 (2007)
  • 著者名/発表者名: 重山貴秀, 片川和明, 小暮紀行, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 第92回有機合成シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-08
• [学会発表] Quinolizidine 型リコポジウムアルカロイド類のダイバージェント合成研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 西川泰弘, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 第33回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2007-11-05
• [学会発表] 新規三量体型インドールアルカロイド psychotrimine の全合成 (2007)
  • 著者名/発表者名: 松田洋平, 森郁江, 北島満里子, 高山廣光
  • 学会等名: 第49回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2007-09-20
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/seitai/index.html
• [産業財産権] コルヒチン誘導体 (2010)
  • 発明者名: 高山廣光, 八十歩直子, 北島満里子, 八重樫隆, 松崎健, 長岡正人, 橋本秀介
  • 権利者名: 千葉大学, 株式会社ヤクルト本社
  • 産業財産権番号: 特許2010046498
  • 出願年月日: 2010-03-03
• [産業財産権] オピオイド性鎮痛剤 (2008)
  • 発明者名: 高山廣光, 北島満里子, 松本健次郎, 堀江俊治
  • 権利者名: 千葉大学, 城西国際大学
  • 産業財産権番号: PCT Int.Appl.PCT/JP2008/071689
  • 出願年月日: 2008-11-28
• [産業財産権] Indole Alkaloid Derivatives Having Opioid Receptor Agonistic Effect, and Therapeutic Compositions and Methods Relating to Same (2008)
  • 発明者名: Hiromitsu Takayama, Mariko Kitajima, Kenjiro Matsumoto, Syunji Horie
  • 権利者名: 千葉大学, 城西国際大学
  • 産業財産権番号: U.S.Pat.Appl.12/266579
  • 出願年月日: 2008-11-07
• [産業財産権] オピオイド性鎮痛剤 (2007)
  • 発明者名: 高山廣光, 北島満里子, 松本健次郎, 堀江俊治
  • 権利者名: 千葉大学, 城西国際大学
  • 産業財産権番号: 特許2007-310939
  • 出願年月日: 2007-11-30
• [産業財産権] Compound Having Activity of Blocking NMDA Receptor Channel, and Pharmaceutical Agent Using the Same (2007)
  • 発明者名: Kazuei Igarashi, Hiromitsu Takayama
  • 権利者名: 千葉大学
  • 産業財産権番号: PCT Int.Appl.PCT/JP2007/059108
  • 出願年月日: 2007-04-26