周生期ホルモン曝露による標的器官への不可逆的影響の分子メカニズム

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19370027
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 形態・構造
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設)
• 研究代表者: 井口 泰泉 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90128588)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 組織形態

研究概要

周生期のマウスへのエストロゲン投与に、生殖器官に不可逆的な影響が現れる。この誘導には主としてエストロゲン受容体αが関与していることが明らかとなった。さらに、卵巣非依存の細胞増殖を示す膣で不可逆的に高発現している遺伝子を同定した。これらの遺伝子のメチル化状態を調べたところ、細胞増殖に関連する遺伝子のメチル化状態には差が認められなかったが、エストロゲン受容体αの活性を制御すると思われる遺伝子のメチル化状態が高く、この遺伝子の発現は低下していたことから、卵巣非依存の細胞増殖を示す膣ではエストロゲン受容体の働きを抑制する遺伝子にメチル化が入り、この遺伝子の発現が低下することにより、恒久的なエストロゲン受容体αの活性化、リン酸化が起こり、細胞増殖関連の遺伝子が恒久的に発現し、卵巣非依存の細胞増殖が起こっていると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Estrogen receptorαis indispensable for the induction of persistent vaginal change by neonatal 5α-dihydrotestosterone exposure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa, S., Katsu, Y., Ohta, Y, Sudo, T., Lubahn, D.B., Iguchi, T.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 82 ページ: 497-503
• [雑誌論文] Estrogen-dependent transactivation of amphioxus steroid hormone receptor via both estrogen-and androgen-response elements. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsu, Y., Kubokawa, K., Urushitani, H., Iguchi, T.
  • 雑誌名: Endocrinology 151 ページ: 639-648
• [雑誌論文] Dosage dependent hedgehog signals integrated with Wnt/β-catenin signaling regulate external genitalia formation as an appendicular program. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa, S., 他Iguchi, T. (15名中3番目)
  • 雑誌名: Development 136 ページ: 3969-3978
• [雑誌論文] Effects of diethylstilbestrol on programmed oocyte death and induction of polyovular follicles in neonatal mouse ovaries. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kim, H., Nakajima, T., Hayashi, S., Chambon, P., Watanabe, H., Iguchi, T., Sato, T.
  • 雑誌名: Biol. Reprod. 81 ページ: 1002-1009
• [雑誌論文] The role of IGF1 on the differentiation of prolactin secreting cells in the mouse anterior pituitary. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hikake, T., Hayashi, S., Iguchi, T., Sato, T.
  • 雑誌名: J. Endocrinol. 203 ページ: 231-240
• [雑誌論文] Genetic integrations of the androgen and Wnt/β-catenin pathways for the masculinization of external genitalia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa, S., 他Iguchi, T. (11名中5番目)
  • 雑誌名: Mol. Endocrinol. 23 ページ: 871-880
• [雑誌論文] Effects of diethylstilbestrol on ovarian follicle development in neonatal mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kim, H., Hayashi, S., Chambon, P., Watanabe, H., Iguchi, T., Sato, T.
  • 雑誌名: Reprod. Toxicol. 27 ページ: 55-62
• [雑誌論文] Estrogen receptor subtypes selectively mediate female mouse reproductive abnormalities induced by neonatal exposure to estrogenic chemicals. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T., Katsu, Y., Watanabe, H., Iguchi, T.
  • 雑誌名: Toxicology 253 ページ: 117-124
• [雑誌論文] Activation of steroid and xenobiotic receptor (SXR, NR112) and its orthologs in laboratory, toxicological, and genome model species. (2008)
  • 著者名/発表者名: Milnes, M.R., Garcia, A., Grossman, E., Grun, F., Shiotsugu, J., Tabb, M.M., Kawashima, Y., Katsu, Y., Watanabe, H., Iguchi, T., Blumberg, B.
  • 雑誌名: Environ. Health Perspect. 116 ページ: 880-885
• [雑誌論文] Comparison of estrogen responsive genes in the mouse uterus, vagina and mammary gland. (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, A., Urushitani, H., Watanabe, H., Sato, T., Iguchi, T., Kobayashi, T., Ohta, Y.
  • 雑誌名: J. Vet. Med. Sci. 69 ページ: 725-731
• [雑誌論文] Gene expression change in the Mullerian duct of the mouse fetus exposed to diethylstilbestrol in utero. (2007)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, A., Urushitani, H., Sato, T., Watanabe, H., Ohta, Y., Iguchi, T.
  • 雑誌名: Exp. Biol. Med. 232 ページ: 503-514
• [学会発表] Genomic and epigenetic approaches for analysis of developmental effect of neonatal estrogen on mouse vagina. (2009)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, T., Koide-Yoshida, S., Watanabe, H., Igarashi, K. Kanno, J., Miyagawa, S.
  • 学会等名: Horiba Symposium, University of Tokyo
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20091026-20091027
• [図書] Environmental Impacts on Reproductive Health and Fertility (2010)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, T., Miyagawa, S., Sudo, T.
  • 総ページ数: 60-71
  • 出版者: Cambridge University Press
• [図書] Tool for Toxicology Assessment(Studying chemical effects and basic biology in vertebrates and invertebrates) (2008)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, T., Watanabe, H., Katsu, Y.
  • 総ページ数: 143-158
  • 出版者: John Wiley & Sons
• [図書] Genomics in Regulatory Ecotoxicology: Applications and Challenges (2007)
  • 著者名/発表者名: Tyler, C. R., Filby, A. L., Iguchi, T., Kramer, V., Larsson, J., van Aggelen, G., van Leeuwen, K., Viant, M., Tillet, D.
  • 総ページ数: 33-62
  • 出版者: SETAC Press
• [図書] Examples of mosquitofish, roach and medaka(van der Spuy, Z. and Kempers, R.D. eds., What are the data on environmental contaminants disrupting reproductive function?) (2007)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, T.
  • 総ページ数: 361-373
  • 出版者: Advances in Fertility Studies and Reproductive Medicine
• [図書] Genomic Approaches for Cross-Species Extrapolation in Toxicology.(Benson, W.H. and Di Giulio, R.T. (eds.), "Omic" Approaches in the context of environmental toxicology.) (2007)
  • 著者名/発表者名: Cook, J., Iguchi, T., Linney, E., Miracle, A., Shaw, J., Viant, M., Zacharewski, T.
  • 総ページ数: 1-31
  • 出版者: Taylor and Francis, CRC Press
• [備考]
  • URL: http://www.nibb.ac.jp/bioenv1/index-j.html