| 研究概要 |
生命現象の基盤となる遺伝子発現の正確性は、細胞の保持する様々な品質管理機構によって保証されている。mRNAの品質はリボソームにより感知され、異常な翻訳終結が引き金となって分解が促進される。現在まで異常mRNAの分解が異常タンパク質の発現抑制を担う品質管理機構の中心的な役割を果たすと考えられ、分子機構の解明が進んできた。例えば、ナンセンス変異を持ったmRNAは、NMD(nonsense-mediated mRNA decay;ナンセンス変異依存分解系)によって、また終止コドンを持たない異常mRNA(ノンストップmRNA)はNSDによって速やかに分解される。本研究課題では、ノンストップmRNAの翻訳と分解について解析を行っている。その結果、通常翻訳されないポリ(A)鎖が翻訳される結果、(1)合成中のポリリジンとリボソームとの相互作用により翻訳が抑制され、(2)合成途中の異常タンパク質がプロテアソームによって速やかに分解されることを見いだした(Inada et. al., EMBO J, 2005; Ito-Harashima et al., Genes Dev, 2007)。この結果は、ポリ(A)鎖の翻訳自体が、多段階での発現抑制機構を作動させ、品質管理機構において必須な役割を果たすことを初めて明確に示したものである。真核生物のmRNAの普遍的な修飾であるポリ(A)鎖が、翻訳開始とmRNA安定性制御に加えて、品質管理機構にも重要な役割を果たすことが初めて明らかとなった。さらに平成20年度は、翻訳アレストを引き起こすアミノ酸配列の特異性と、2)翻訳アレスト産物のプロテアソームによる分解に関与するユビキヒンリガーゼを同定した。(J. Biol. Chem. 2009)
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