リゾ脂質受容体の新しい機能〜リポ蛋白質メディエーターと細胞外pHセンサー

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390015
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 岡島 史和 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (30142748)
• キーワード: スフィンゴシン1-リン酸 / 脂質シグナル分子 / リボ蛋白質 / 細胞外pH / 血管平滑筋細胞 / 骨芽細胞 / マクロファージ / TDAG8

研究概要

リゾ脂質G蛋白質共役受容体(GPCR)にはスフィンゴシン1-りん酸(S1P)、リゾスファチジン酸(LPA)などに対するEDg受容体ファミリーと、スフィンゴシルホスホリルコリン(SPC)などに対するOGR4受容体ファミリーが存在する。我々は脂質シグナル分子が血中ではLDL、HDLなどのリポ蛋白質に濃縮していることを見いだした。一歩、OGR1受容体ファミリーは我々を含む国内外のグループにより細胞外pHを感知して種々の細胞内シグナル伝達系を活性化することが見いだされた。そこで、本研究ではリゾ脂質性受容体を(1)リポ蛋白質作用の仲介機能(2)細胞外pHセンサー機能という新しい視点から解析した。その結果、1)リポ蛋白質作用とS1Pの産生:中枢神経系でも、リポ蛋白質はコレステロール輸送に重要で、独自のアポ蛋白質産生系有している。ラットあるいはマウスアストロサイトを用い、siRNA、ABCA1ノックアウトマウスを用い解析した結果、S1P産生はABCD1によるリポ蛋白質の合成と連動していることことが示唆された。(2)血管平滑筋細胞におけるLDL作用とLPA:血管平滑?細胞において、LDLの細胞増殖作用、遊走促進作用がリポ蛋白質中のLPAを介していることをKi16425,siRNA-LPA1を用い証明した。また、細胞増殖は細胞内C2+、カルシニュリン系を遊走はEGF受容体を介していることが示唆された。(3)骨芽細胞におけるPH作用:細胞外pHを低下するとヒト初代培養骨芽細胞においてC0X-2発現、プロスタグランジンE2(PGE2)産生がおきる。siRNA-OGR1を用い、これらの応答がOGR1を介していることが示唆された。(4)炎症反応とOGR1ファミリー:マクロファージにおいてリポポリサッカライド(LPS)はTNF-a、IL6産生などの炎症性サイトカイン産生を高める。このLPS応答は細胞外pH低下によって抑制される。これらの細胞ではTDAG8が多く発現しており、現在、TDAG8の関与を受容体欠損マウス由来のマクロファージを用いて解析している。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-atherogenic actions of high-density lipoprotein through sphingosine 1-phosphate receptors and scavenger receptor class B tvne I. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okajima F, Sato K, and Kimura T:
  • 雑誌名: Endocrine J (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in response to lysophosphatidic acid and low-density lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komachi M, Damirin A, Malchinkhuu E, Mogi C, Tobo M, Ohta H, Sato K, Tomura H, and Okajima F
  • 雑誌名: Vasc Pharmacol 50 ページ: 178-184
  • 査読あり
• [雑誌論文] LPA1 receptors mediate stimulation, whereas LPA2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malinnant ascites. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H, Takeyoshi I, Sato K, and Okajima F
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30 ページ: 457-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Proton-Sensing TDAG8 in Extracellular Acidification-Induced Inhibition of Pro-Inflammatory Cytokine Production In Peritoneal Macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato &Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, and Okaiima F
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 3243-3251
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P2 receptors mediate inhibition of glioma cell migration through Rhosignaling nathways indenendent of PTEN. (2008)
  • 著者名/発表者名: Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Mogi C, Tomura H, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Kurose H and Okaiima F
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 366 ページ: 963-968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resolvin El dampens airway inflammation and hyperresponsiveness in a murine model of asthma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Hisada T, Ishizuka T, Utsugi M, Kawata T, Shimizu Y, Okajima F, Dobashi K, Mori M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 367 ページ: 509-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in response to acidic pH through OGR1 in a human osteoblastic cell line. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomura H, Wang JQ, Liu JP, Komachi M, Damirin A, Mogi C, Tobo M, Mochi H, Tamoto K. Im DS. Sato K. and Okaiima F.
  • 雑誌名: J Bone Miner Res. 23 ページ: 1129-1139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulatory Role of Lysophosphatidic Acid in COX-2 Induction by Synovial Fluid of Patients with Rheumatoid Arthritis in Fibroblast-like Synovial Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nochi H, Tomura H, Tobo M, Tanaka N, Sato K, Shinozaki T, Kobayashi T, Takagishi K, Ohta H, Okajima F, and Tamoto K
  • 雑誌名: J Immunol 181 ページ: 5111-5119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of Scavenger Receptor Class B Type I is Critical for Simvastatin Enhancement of High-Density Lipoprotein-induced Anti-Inflammatory Actions in endothelial Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Mogi C, Tomura H, Kuwabara A, Im DS, Sato K, Kurose H, Murakami M, and Okajima F
  • 雑誌名: J Immunol 181 ページ: 7332-7340
  • 査読あり
• [学会発表] Role of TDAG8 in Extracellular Acidification-induced Inhibition of Pro-inflammatory Cytokine Production in Peritoneal Macrophages (2008)
  • 著者名/発表者名: Mogi, C., Tobo, M., Tomura, H., Murata, N., He, XD, Sato, K., Harada, A., Okajima, F
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 20081209-12
• [学会発表] グリオーマの遊走抑制シグナルにおける低分子量Gタンパク質とPTENの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市、マルチンフ・エンフゾル、岡島史和
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 20081209-12
• [学会発表] 細胞外pHの低下はOGR1受容体を介してヒト大動脈平滑細胞におけるシクロゲナーゼー2の発現誘導とプロスタサイクリン産生の増加を引き起こす (2008)
  • 著者名/発表者名: 戸村秀明、一文字功、石塚全、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、茂木千尋、森昌朋、岡島史和
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸)
  • 年月日: 20081209-12
• [学会発表] 新規抗炎症脂質メディエーターResolvinE1のTh2系疾患モデルベの作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 青木悠、久田剛志、川田忠嘉、古賀康彦、宇津木光克、梗谷典子、石塚全、岡島史和、土橋邦生、森昌明
  • 学会等名: 第58回日本アレルギ一学会秋季学術大会、
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
  • 年月日: 20081127-29
• [学会発表] ヒト好塩基球のIgEを介するIL-8産生 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石塚全、岡島史和、松崎晋一、今井久雄、久田剛志、古賀康彦、川田忠嘉、岩崎靖樹、柳谷典子、土橋邦生、森、昌明
  • 学会等名: 第58回日本アレルギ一学会秋季学術大会、
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
  • 年月日: 20081127-29
• [学会発表] 細胞外pH低下はOGR1を介してヒトメ気管支平滑筋細胞からIL-6を産生 (2008)
  • 著者名/発表者名: 一文字功、石塚全、久田剛志青木悠、森昌明、岡島史和
  • 学会等名: 第58回日本アレルギ一学会秋季学術大会、
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
  • 年月日: 20081127-29
• [学会発表] LPA受容体を介したヒト気道上皮細胞におけるRANTES産生抑制機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 松崎晋一、石塚全、川田忠嘉、宇津木光克砂長則明、久田剛志、土橋邦生、岡島史和、森昌明
  • 学会等名: 第58回日本アレルギ一学会秋季学術大会、
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
  • 年月日: 20081127-29
• [学会発表] プロスタノイドによるマウス肥満細胞からのLTC4産生抑制作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 関香織、石塚全、川田忠嘉、宇津木光克、古賀康彦、久田剛志、土橋邦生、岡島史和、森昌明
  • 学会等名: 第58回日本アレルギ一学会秋季学術大会、
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京)
  • 年月日: 20081127-29
• [学会発表] Isoproterenol-induced Rap1B and Tumor Suppressor PTEN-dependent Signaling in Down-regulation of Glioma Cell Invasion Stimulated by Lysophosphatidic Acid. (2008)
  • 著者名/発表者名: Malchinkhuu E,Sato K,and Okajima F.
  • 学会等名: An AACR Special Conference in Cancer Research Joint Metastasis Research Society-AACR Conference on Metastasis
  • 発表場所: The Fairmont Hotel Vancouver Vancouver, BC, Canada
  • 年月日: 20080803-07
• [学会発表] ABCA1トランスポーターによる血漿リボ蛋白質産生とスフィンゴシン1-リン酸の動態調節 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤幸市、マルチンフエンフゾル、岡島史和
  • 学会等名: 第50回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 徳島県郷土文化会(徳島)
  • 年月日: 20080605-06
• [学会発表] ヒト骨芽細胞における細胞外pHの低下に伴うCOX-2発現誘導・PGE2 産生とOGRl受容体の関連解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 戸村秀明、劉進朋、当房雅之、Doon-Soon Im、茂木千尋、岡島史和
  • 学会等名: 第50回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 徳島県郷土文化会(徳島)
  • 年月日: 20080605-06
• [学会発表] 膵臓がん細胞の遊走におけるリゾホスファチジン酸受容体サブタイプの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小町麻由美、戸村秀明、岡島史和
  • 学会等名: 第50回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 徳島県郷土文化会(徳島)
  • 年月日: 20080505-06
• [備考]
  • URL: http://imcr.showa.gunma-u.ac.jp/lab/signal/index.html