研究課題
ヘパラン硫酸やコンドロイチン硫酸などの硫酸化グリコサミノグリカンは、発生における組織形成や形態形成などの基本的生命現象に深く関わることが明らかとなってきた。我々は、硫酸化グリコサミノグリカンの機能発現は生合成のレベルで厳密に制御されていると予想し、我々が現在までにクローニングした遺伝子をツールとして、それらの遺伝子産物である合成酵素の活性や発現を改変することにより、硫酸化グリコサミノグリカンの発現制御メカニズムや機能を明らかにしようと考えた。本年は以下の結果が得られた。(1)硫酸化グリコサミノグリカン生合成酵素の遺伝子操作による機能解析高硫酸化二糖単位を多く含むコンドロイチン硫酸に、海馬神経細胞の神経突起の伸長を促進する作用があることが報告されている。我々は、神経芽細胞由来株であるNeuro-2a細胞を用いて、神経接着分子の1つであるcontactin-1が高硫酸化コンドロイチン硫酸のレセプターとして機能し、突起伸長促進作用を媒介していることを明らかにした。(2)軟骨形成不全症や変形性関節症の病因の解明を目指したコンドロイチン硫酸鎖の生合成機構の解析我々は、マウスのL細胞の変異株でコンドロイチン硫酸鎖の合成が不全である変異株(sog9)が、コンドロイチン硫酸鎖の生合成に関与する4-硫酸基転移酵素(C4ST-1)を欠損していることを同定した。このC4ST-1を欠損したマウスでは、軟骨形成不全により生後すぐに致死となり、ヘテロ接合体マウスも変形性関節症を発症することが報告されているので、sog9細胞が合成するコンドロイチン硫酸鎖を解析し、軟骨細胞の増殖・分化に関与することが報告されているBMP2やWnt3aのシグナル伝達の違いを野生株と比較した。その結果、Wnt3aのシグナル伝達にはC4ST-1によって合成されるコンドロイチン硫酸鎖が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。
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http://www.kobepharma-u.ac.jp/~biochem/
