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2007 年度 実績報告書

活性化ミクログリアの神経保護作用誘導を活用するアルツハイマー病新治療薬の開発

研究課題

研究課題/領域番号 19390031
研究機関熊本大学

研究代表者

中山 仁  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (70088863)

研究分担者 中島 誠  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (50207792)
国安 明彦  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (90241348)
川原 浩一  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教 (10347015)
キーワードミクログリア / サブタイプ / アルツハイマー病 / 抗炎症性サイトカイン / 酸化ストレス / 特異的抗体 / 脳虚血 / 神経細胞
研究概要

1.In vitroで見い出した抗炎症性サイトカイン(IL-4、IL-13)で活性化された2型MGのAβ(オリゴマー状)クリアランス能誘導とその効果をin vivoで評価するために、アルツハイマー病モデルマウスの一つAPP23マウスを用い、Aβ蓄積量が異なる月齢(4.5、6、9ケ月齢)でAβクリアランス能とその記憶学習能力改善効果を比較した。その結果、Aβ繊維化が進行していない4.5月齢では有意に、また6月齢でも効果を認めた。しかし、繊維化が進んだ9月齢では効果がみられなかった。注入側でAβ蓄積量が減少したAPP23マウスの多くでは、行動に改善が見られた。IL-4/IL-13で誘導されるミクログリアでのAβクリアランスは、AD新規治療法の一つとなる可能性が示された。
2.上記の知見をAD治療法にまで展開するには、上記クリアランス能を誘導できる薬物候補がほしい。この観点からいくつかの薬物を検討したところ、ある種のレチノイド類がCD36や分解酵素neprilysinの発現量を上昇する結果を得た。これらの分子の発現には転写因子PPARγを介していることがわかっているが、レチノイドの効果は、このPPARγとヘテロ二量体を形成するRXRを活性化したことによるものと考察される。この考察を敷衍すると、naiveT細胞からIL-4分泌型のTh2細胞への分化促進能が判明しているRARアゴニストと併用すれば、上記クリアランス能を大きく向上させることが期待できる。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (5件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Subdomain IIIA of dog albumin contains a binding site similar to site II of human albumin.2008

    • 著者名/発表者名
      Kaneko K.
    • 雑誌名

      Drug Metab.Dispos. 36(1)

      ページ: 81-86

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutagenicity of 8-nitroguanosine,a product of nitrative nucleoside modification by reactive nitrogen oxides,in mammalian cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Kaneko K.
    • 雑誌名

      Cancer Lett. 262(2)

      ページ: 239-247

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Combinatorial targeting of the macropinocytotic pathway in Leukemia and lymphoma cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Nishimura S.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 283(17)

      ページ: 11752-62

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Constitutive overexpression of P-glycoprotein,rather than breast cancer resistance protein or organic cation transporter 1,contributes to acquisition of imatinib-resistance in K562 cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Hirayama C.
    • 雑誌名

      Pharm.Res. 25(4)

      ページ: 827-835

    • 査読あり
  • [学会発表] Generation of microglia-specific monoclonal antibody that reveals heterogeneous microglial populations in the developing rat brain.2007

    • 著者名/発表者名
      中山 仁
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-14
  • [学会発表] Different induction of iNOS and TNFα by LPS in two subtypes of rat microglia.2007

    • 著者名/発表者名
      川原 浩一
    • 学会等名
      第30回日本分子生物学会年会・第80回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2007-12-14
  • [学会発表] 炎症時におけるミクログリアサブタイプの機能的役割の解明2007

    • 著者名/発表者名
      横尾澄香
    • 学会等名
      第24回日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2007-12-08
  • [学会発表] ミクログリアサブタイプを識別するモノクローナル抗体の作製とそれを用いた応用研究.2007

    • 著者名/発表者名
      鷲見 朋子
    • 学会等名
      第24回日本薬学会九州支部大会
    • 発表場所
      福岡
    • 年月日
      2007-12-08
  • [学会発表] Aβクリアランス能誘導からみたレチノイドのアルツハイマー病治療への可能性.2007

    • 著者名/発表者名
      中山 仁
    • 学会等名
      日本レチノイド研究会第18回学術集会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2007-11-24
  • [産業財産権] ラットI型ミクログリアを特異的に認識するモノクローナル抗体2007

    • 発明者名
      川原 浩一, 中山 仁, 倉津 純一, 中村 英夫, 築城 裕正
    • 権利者名
      川原 浩一, 中山 仁, 倉津 純一, 中村 英夫, 築城 裕正
    • 産業財産権番号
      2007-501565
    • 出願年月日
      2007-07-30

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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