多面網羅的手法による薬物誘発性の遅延性臓器障害の機序解析と予測システム

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390037
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 山添 康 東北大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (00112699)
• 研究分担者: 吉成 浩一 東北大学, 大学院・薬学研究科, 准教授 (60343399) ; 宮田 昌明 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (90239418)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: フルタミド / リトコール酸 / 肝障害 / トキシコゲノミクス

研究概要

薬物誘発性の遅延性臓器障害の機序解析のため、胆汁鬱滞型肝障害を誘発するlithocholicacid(LCA)とヒト特異的に肝障害の認められる前立腺癌治療薬のflutamideをモデル化合物として解析した。LCA誘発肝障害は肝内脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質のレベルを増加させることにより軽減されることを明らかにした。Flutamide誘発肝障害に関わる代謝活性化体(FLU-1 N-OH 体)を同定し、その生成と分解の機序を明らかにした。これによりflutamideにより肝障害を起こし易いヒトを予測出来る可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Bile acid-induced elevated oxidative stress in the absence of farnesoid X receptor (2009)
  • 著者名/発表者名: M. Nomoto, M. Miyata, S. Yin, Y. Kurata, M. Shimada, K. Yoshinari, F. J Gonzalez, K. Suzuki, S. Shibasaki, T. Kurosawa,and Y. Yamazoe
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 32 ページ: 172-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of enzymatic N-hydroxylation and reduction in flutamide metabolite-induced livertoxicity (2009)
  • 著者名/発表者名: M. Ohbuchi, M. Miyata, D. Nagai, M. Shimada, K. Yoshinari and Y. Yamazoe
  • 雑誌名: Drug Matab.Dispos. 37 ページ: 97-105
  • 査読あり
• [雑誌論文] ME3738 protects against lithocholic acid-induced hepatotoxicity, associated with enhancemnt in biliary bile acid and cholesterol output (2007)
  • 著者名/発表者名: M. Nomoto, M. Miyata, M Shimada, K. Yoshinari, F. J Gonzalez, S. Shibasaki, T. Kurosawa, Y. Shindo, Y. Yamazoe
  • 雑誌名: Eur.J.Pharmacol 574 ページ: 192-200
  • 査読あり
• [学会発表] 前立腺癌治療薬flutamide誘発肝障害の機序 : N-水酸化代謝物とGSH (2009)
  • 著者名/発表者名: 大渕雅人、宮田昌明、長井大地、山添康
  • 学会等名: 日本薬学会第129回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] 核内受容体farnesoid X receptor(FXR)の欠損は、肝内胆汁酸濃度の上昇を引き起こし酸化ストレスの生成を促進する (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明、野本眞博、山添康
  • 学会等名: 第37日本環境変異原学会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2008-12-05
• [学会発表] リトコール酸誘発肝障害の防御機序における生体内リン脂質 (2008)
  • 著者名/発表者名: 外舘史祥、宮田昌明、山添康
  • 学会等名: 第47回日本薬学会東北支部会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 2008-10-26
• [学会発表] 前立腺癌治療薬flutamide誘発肝障害の機序 : N-水酸化代謝物とGSH (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明、大渕雅人、長井大地、山添康
  • 学会等名: 第35回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-27
• [学会発表] farnesoid Xreceptor(FXR)の欠損は、肝内胆汁酸濃度の上昇を引き起こし、酸化ストレスの生成を促進する (2008)
  • 著者名/発表者名: 野本眞博、宮田昌明、山添康
  • 学会等名: 第35回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-26
• [学会発表] Involvements of N-hydroxylation of flutamde metabolite and hepatic GSH depletion in flutamide-induced hepatotoxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: M. Ohbuchi, M. Miyata, D. Nagai, M. Shimada, K. Yoshinari and Y. Yamazoe
  • 学会等名: 8^<th> ISSX meeting
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2007-10-10
• [学会発表] ME3738 mediated enhancement of biliary cholesterol excretion at high hepatic bile acid levels stimulates biliary bile acid excretion without altering liver Bsep protein levels (2007)
  • 著者名/発表者名: M. Nomoto, M. Miyata, T. Kurosawa and Y. Yamazoe
  • 学会等名: 8^<th> ISSX meeting
  • 発表場所: Sendai
  • 年月日: 2007-10-10
• [学会発表] コール酸誘発肝障害モデルにおけるME3738の有効性-酸化ストレスの防御因子と胆汁中コレステロール及び胆汁酸排泄促進 (2007)
  • 著者名/発表者名: 野本眞博、宮田昌明、黒沢亨、山添康
  • 学会等名: 第34回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-29
• [学会発表] 網羅的遺伝子発現解析からのコール酸誘発肝障害 (2007)
  • 著者名/発表者名: 宮田昌明、野本眞博、松田良樹、小原有弘、横川伸也、二宮真一、山添康
  • 学会等名: 第34回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-29