単分子輸送活性に基づくトランスポーターモデルによる薬物の脳移行予測基盤の構築

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390038
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 大槻 純男 東北大学, 大学院・薬学研究科, 准教授 (60323036)
• 連携研究者: 上家 潤一 麻布大学, 獣医学部, 講師 (10400269)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 脳関門 / P-糖タンパク質 / LC-MS / MS / 単分子活性 / トランスポーター / 脳分布 / 血管内皮細胞 / 培養細胞

研究概要

本研究は、脳関門で機能するトランスポーターの単分子輸送活性と発現絶対量との情報の統合により脳への薬物移行を予測する基盤を構築することを目的とした。LC-MS/MSを用いてmdr1aの絶対発現量を定量する系を構築し、マウス脳毛細血管及び発現培養細胞における絶対発現量を明らかにした。数理式を用いてin vitro輸送活性と絶対発現量を用いた再構築によって、in vivoから求めたKp, brain ratio及びKp, brainを予測できることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] 中枢への薬物分布におけるトランスポーターの機能と役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大槻純男
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 134 ページ: 83-86
• [雑誌論文] 生体膜分子を基盤とする薬剤開発・治療に向けた新展開 (2008)
  • 著者名/発表者名: 大槻純男, 崔吉道
  • 雑誌名: 薬学雑誌 128 ページ: 495-496
• [雑誌論文] Quantitative atlas of membrane transporter proteins : Development and application of a highly sensitive simultaneous LC/MS/MS method combined with novel in-silico peptide selection criteria (2008)
  • 著者名/発表者名: J. Kamiie, S. Ohtsuki, R. Iwase, K. Ohmine, Y. Katsukura, K. Yanai, Y. Sekine, Y. Uchida, S. Ito, T. Terasaki
  • 雑誌名: Pharm.Res. 25 ページ: 1469-1483
  • 査読あり
• [雑誌論文] mRNA expression levels of tight junction protein genes in mouse brain capillary endothelial cells highly purified by magnetic cell sorting (2008)
  • 著者名/発表者名: S. Ohtsuki, H. Yamaguchi, Y. Katsukura, T. Asashima, T. Terasaki
  • 雑誌名: J.Neurochem. 104 ページ: 147-154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain-to-blood elimination of 24S-hydroxycholesterol from rat brain is mediated by organic anion transporting polypeptide 2 (oatp2) at the blood-brain barrier (2007)
  • 著者名/発表者名: S. Ohtsuki, S. Ito, A. Matsuda, S. Hori, T. Abe, T. Terasaki
  • 雑誌名: J.Neurochem. 103 ページ: 1430-1438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multichannel liquid chromatography-tandem mass spectrometry cocktail method for comprehensive substrate characterization of multidrug resistance-associated protein 4 transporter (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Uchida, J. Kamiie, S. Ohtsuki, T. Terasaki
  • 雑誌名: Pharm.Res. 24 ページ: 2281-2296
  • 査読あり
• [学会発表] ファーマコプロテオミクスを基盤とする新しい薬物動態研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大槻純男
  • 学会等名: 第13回薬物動態談話会セミナー
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 20090826-20090828
• [学会発表] In vitro-to-in vivo re-construction of blood-brain barrier penetration integrating P-glycoprotein absolute expression, its in vitro activity, and free fractions in plasma and brain (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Uchida, S. Ohtsuki, J. Kamiie, T. Terasaki
  • 学会等名: 8th Cerebral Vascular International Conference (CVB2009)
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 20090628-20090702
• [学会発表] 膜タンパク質絶対発現量解析法を応用した薬物脳移行性予測への挑戦 : P-glycoprotein 基質に焦点を当てて (2009)
  • 著者名/発表者名: 内田康雄, 大槻純男, 上家潤一, 寺崎哲也
  • 学会等名: 日本薬剤学会第24年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20090521-20090523
• [学会発表] Reconstruction of P-glycoprotein function at blood-brain barrier based on its absolute expression amount and in vitro transport activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Uchida, S. Ohtsuki, J. Kamiie, T. Terasaki
  • 学会等名: 2008 AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, GA, USA
  • 年月日: 20081116-20081120
• [学会発表] Reconstruction of in vivo P-glycoprotein activity from in vitro information by targeted absolute proteomics (2008)
  • 著者名/発表者名: S. Ohtsuki, Y. Uchida, T. Terasaki
  • 学会等名: 2nd World Conference on Magic Bullets (Ehrlich II)
  • 発表場所: Nurnberg, Germany
  • 年月日: 20081003-20081005
• [学会発表] Reconstruction of in vivo BBB P-glycoprotein function based on its absolute expression amount and in vitro transport activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Uchida, J. Kamiie, S. Ohtsuki, T. Terasaki
  • 学会等名: Gordon Research conference "Barriers of the CNS"
  • 発表場所: Tilton, NH. USA
  • 年月日: 20080622-20080627
• [学会発表] Award Lecture for New Investigator Award (2008)
  • 著者名/発表者名: S. Ohtsuki
  • 学会等名: 2nd ISSX Asian Pacific Regional Meeting
  • 発表場所: Shanghai, Chaina
  • 年月日: 20080511-20080513
• [学会発表] 有機アニオントランスポーター oatp2を介した24(S)hydroxycholesterol の生体膜輸送 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大槻純男, 伊藤慎悟, 松田明大, 堀里子, 阿部高明, 寺崎哲也
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会・第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071211-20071215
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~soutatsu/dds/