結核の個別化適正医療の実現に向けたクリティカル臨床研究の推進

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390042
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 東 純一 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (30144463)
• 研究分担者: 大野 雅子 大阪大学, 薬学研究科, 特別科学研究員 (50467528)
• 研究協力者: 窪田 竜二 大阪大学, 薬学研究科, 博士課程後期 ; 加茂 里美 大阪大学, 薬学研究科, 博士課程前期 ; 高橋 美佳 大阪大学, 薬学研究科, 博士課程前期 ; 上村 さやか 大阪大学, 薬学研究科, 博士課程前期 ; UWE FUHR ケルン大学, 教授 ; 横田 総一郎 国立病院機構, 刀根山病院 ; 高嶋 哲也 大阪府立呼吸器・アレルギー医療センター ; 坂谷 光則 国立病院機構, 近畿中央胸部疾患センター ; 井上 幸二 結核予防会大阪支部大阪病院 ; 藤尾 慈 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 ; 南畝 晋平 大阪大学, 薬学研究科, 助教 ; 伊藤 継孝 薬効ゲノム情報株式会社
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: オーダーメード医療 / ファーマコゲノミクス臨床試験 / isoniasid / 結核治療 / N-acetyltransferase 2 (NAT2) / 遺伝子多型

研究概要

本研究では、結核の個別化適正治療法を実現するために、国際規模で行うファーマコゲノミクス(PGx)臨床試験を核としたクリティカル臨床研究を実施し、以下の成果を得た。
(1) NAT2遺伝子型別のINH投与法の妥当性(安全性と有効性)を従来の標準投与法と比較するため、検証的前向きPGx 臨床試験を日本及びドイツで実施し、症例を集積した。この過程で、ランダム化PGx 臨床試験を支える実施基盤や臨床試験の管理運営体制を整備でき、今後、円滑なPGx 臨床試験を行うための基盤が形成された。
(2) INHゲノム与薬法の経済学的有用性を国際的に検討評価し、我々が提案するゲノム与薬法が費用対効果の面で優れることを明らかにした。
(3)日本人で見出されたNAT2*19は臨床的に顕著な影響を及ぼす低活性型アレルであり、INH代謝能が低いため薬剤性肝障害のリスク因子となることを明らかにした。
以上、結核の個別化適正医療の実現に向けた一連の研究を通して、「PGxアプローチによる医薬品評価のためのクリティカル・パス・リサーチ」システムを構築できた。

研究成果

• [雑誌論文] ファーマコゲノミクス試験の実例 isoniazid (2008)
  • 著者名/発表者名: 大野雅子、東純一
  • 雑誌名: 臨床と微生物 35 ページ: 135-140
• [雑誌論文] Dose-escalation study of isoniazid in healthy volunteers with the rapid acetylator genotype of arylamine N-acetyltransferase 2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Kubota R, Ohno M, Hasunuma T., et.al.
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol 63 ページ: 927-933
  • 査読あり
• [学会発表] NAT2*19は臨床的に顕著な影響を及ぼす低活性型アレルである (2008)
  • 著者名/発表者名: 大野雅子, 窪田竜二, 加茂里美, 東純一, 他
  • 学会等名: 第28回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 20081128-1201
• [学会発表] グルタチオンS-トランスフェラーゼ遺伝子のコピー数解析-結核治療患者を対象として- (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋美佳、大野雅子、上村さやか、東純一, 他
  • 学会等名: 第29回臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-12-04
• [学会発表] Clinical impact of NAT2*19, which works as a low-activity allele expressing slow acetylator phenotype (2008)
  • 著者名/発表者名: M.Ohno, R.Kubota, S.Kamo, J.Azuma, et.al.
  • 学会等名: The IX ^<th> World Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutics
  • 発表場所: Quebec, Canada
  • 年月日: 2008-07-30
• [学会発表] NAT2*19がINH代謝活性に及ぼす影響とハプロタイプ解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 加茂里美、大野雅子、高橋美佳、東純一, 他
  • 学会等名: 第25回日本TDM学会学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-22
• [学会発表] 遺伝子に基づく与薬は医療費を削減するか?-NAT2遺伝子型に基づく肺結核治療の医療経済学的評価- (2007)
  • 著者名/発表者名: 窪田竜二, 大野雅子, Fuhr U, 東純一, 他
  • 学会等名: 第28回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 20071128-1201
• [学会発表] 結核治療時のNAT2高活性群における薬剤性肝障害とCYP2E1遺伝子多型 (2007)
  • 著者名/発表者名: 徳田愛理, 大野雅子, 中山哲, 東純一, 他
  • 学会等名: 第28 回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 栃木
  • 年月日: 20071128-1201
• [学会発表] CYP2E1 gene polymorphisms are associated with antituberculosis drug-induced hepatotoxicity in Japanese population with high-activity of N-acetyltransferase 2 (2007)
  • 著者名/発表者名: Tokuda A, Ohno M, Nakayama S., Azuma J., et.al.
  • 学会等名: The 3 ^<rd> China-Japan Joint Meeting of Basic and Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Dalian, China
  • 年月日: 2007-08-24
• [学会発表] イソニアジド血中濃度の肝障害発現域の推定医療薬学フォーラム2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高橋美佳, 大野雅子, 窪田竜二, 東純一, 他
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2007-07-14
• [学会発表] NAT2遺伝子型に基づく肺結核治療の医療経済学的効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 加茂里美, 大野雅子, 窪田竜二, 東純一, 他
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2007
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 2007-07-14
• [学会発表] 抗菌療法とPharmacogenomics~開発から臨床へ~ ; Pharmacogenomics臨床試験の実例 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大野雅子
  • 学会等名: 第55回日本化学療法学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-06-01