| 研究概要 |
約70%のCF患者は変異タンパク質△F508CFTRを有し,この変異体は小胞体に蓄積し小胞体関連分解(ERAD)を受けやすい.本研究では,Bafilomycin A1感受性経路がCFTRの成熟化に必要であるとともに,phosphatidic acid代謝が小胞体から形質膜へのCFTRの輸送に重要であることを示した.CFTRの関連分子として,気道においてCFの病態を左右する上皮性Na^+チャネル(ENaC)の発現にもCRTが関与していることを明らかにした.本年度は,tet-on systemを用いて,十分生育したマウスにtetを処理し,病態を発症させることができるtransgenic miceの確立を目指した.これは,CF治療薬の開発だけでなく,老齢マウス等を用いた,COPDなどの他の呼吸器疾患の治療薬の開発研究にも有用になることは疑う余地もない.TTRに関しては,肝移植と同等の効果を有する変異TTR産生抑制薬の開発が可能であるという新規の概念を提唱した.さらに,関連の知見として,変異TTRの小胞体品質管理にBipが特異的に関わることも明らかにした.さらなる展開として,変異TTR産生抑制薬の分子設計のために劇症型FAPの変異TTRのX線構造解析を行いつつ,TTRを無毒性のタンパク質を凝集させ,アミロイド形成抑制活性を示す天然化合物も見いだし,X線構造解析により変異TTRにおける薬物結合部位も同定している。
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