有機アニオン輸送体を介した薬物の肝移行性調節とその種差

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390046
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 金沢大学 (2008); 東京理科大学 (2007)
• 研究代表者: 玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237)
• 連携研究者: 白坂 善之 金沢大学, 薬学系, 助教 (60453833)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 薬物動態学 / トランスポーター / 肝取り込み / 動物種差 / 有機アニオン / 肝毒性 / 胆汁中排泄

研究概要

医薬品の薬効・毒性への影響が大きい肝動態を決める、肝有機アニオン輸送体の種差に関する研究を行なった。特にOATP と呼ばれるは輸送体はヒト動物とも肝臓に複数のサブタイプが発現しており、種間の対応付けが不明であった。そこで、ヒトOATP とラットOatp 発現系、さらに両種からの肝細胞、ラット全身動態試験を行ない、機能的に対応する分子の同定を試みた。その結果、β-ラクタム抗生物質については、ヒトOATP1B3 とラットoatp1a4 が両種間機能的に対応する分子であることが示された。両者は遺伝子・アミノ酸配列として相同性が高くないため、動物の薬物動態データからヒト予測を行なうためには、タンパク質構造のみならず機能解析も行なう必要性を示し、今後の医薬品の開発・臨床適用における有用な知見を得ることが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] 動態における薬物トランスポーターの役割、消化管と肝臓 (2009)
  • 著者名/発表者名: 玉井郁巳
  • 雑誌名: (株)メディカルドゥ
• [雑誌論文] Identification and species similarity of OATP transporters responsible for hepatic uptake of s-lactam antibiotics (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakakariya M., Shimada T., Irokawa M., Maeda T., Tamai I.
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacoki 23(5) ページ: 347-355
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of plasma protein binding on in vitro-in vivo correlation of biliary excretion of drugs evaluated by sandwich-cultured rat hepatocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukuda H., Ohashi R., Tsuda-Tsukimoto M., Tamai I.
  • 雑誌名: Drug Metab. Dispos 36 ページ: 1275-1282
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of glucocorticoid receptor ligand dexamethasone on the expression of the organic cation transport in rat liver (2008)
  • 著者名/発表者名: Maeda T., Yotsumoto T., Oyabu M., Tamai I.
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacoki 23(1) ページ: 67-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Oatp-mediated hepatic uptake of nafcillin, a high biliary excretion type of β-lactam antibiotics (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakakariya M., Shimada D., Koibuchi H., Irokawa M., Iwanaga T., Yabuuchi H., Maeda T., Tamai I.
  • 雑誌名: Pharm. Res 25(3) ページ: 578-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of organic anion transporting polypeptide 1a5 (Oatp1a5) in the intestinal absorption of endothelin receptor antagonist in rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Tani, T., Gram, LK., Arakawa, H., Kikuchi, A., Chiba, M., Ishii, Y., Steffansen, B., Tamai, I.
  • 雑誌名: Phram. Res 25 ページ: 1085-1091
  • 査読あり
• [学会発表] トランスポーターと創薬 : メジャーをおさえてニッチで攻める (2008)
  • 著者名/発表者名: 玉井郁巳
  • 学会等名: 日本薬物動態学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2008-11-01
• [学会発表] ROLE OF ORGANIC ANION TRANSPORTING POLYPEPTIDE 1A4 IN HEPATIC UPTAKE OF NAFCILLIN IN RATS (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasushi Morohashi, Taiki Shimada, Yuta Shibue, Yoshiyuki Shirasaka, Yukio Kato, Ikumi Tamai
  • 学会等名: 日本薬物動態学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2008-10-31
• [学会発表] 有機アニオントランスポーターを利用した医薬品の吸収・組織移行至適化と薬効標的への応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 玉井郁巳
  • 学会等名: 日本DDS 学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-29
• [学会発表] Drug-induced Inhibition and Activation of Physiological Transporters (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikumi Tamai
  • 学会等名: Asian-Pacific ISSX Meeting
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 2008-05-10
• [学会発表] Sandwich culture を評価系として用いた肝トランスポーター活性可視化に関する研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉田憲司、中村利通、白坂善之、玉井郁巳
  • 学会等名: 第128 回日本薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] Comparison of Hepatic Uptake of Beta-Lactam Antibiotics Mediated by OATP Transporters between Rat and Human (2007)
  • 著者名/発表者名: Masanori Irokawa, Taiki Shimada, Masanori Nakakariya, Yoshiyuki Shirasaka,and Ikumi Tamai
  • 学会等名: 第29 回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-11-27
• [備考]
  • URL: http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~doutai/