| 研究概要 |
AMPキナーゼ(AMPK)は、細胞内AMP濃度上昇によって活性化し、グルコースや脂肪の利用、遺伝子発現、蛋白合成を調節してATPを回復させる酵素であり、"metabolic sensor"、"fuelgauge"として知られている。私どもは、AMPKが、細胞内エネルギー代謝を調節するだけでなく、レプチンやアディポネクチンの細胞内シグナル伝達分子として摂食行動、代謝を調節することを報告した(Nature,2002,2004)。レプチンを投与すると視床下部神経核のうち、弓状核と室傍核において選択的にAMPK活性が低下する。また、室傍核は古くから摂食行動調節に重要な神経核として知られている。そこで本研究では、レンチウイルスを用いて活性型AMPKをマウス視床下部室傍核の神経細胞に選択的・恒常的に発現させ、摂食量と体重の変化を調べた。その結果、室傍核に活性型AMPKを発現させたマウスは過食となり肥満することが判った。興味深いことにこのマウスは、炭水化物食を好み高脂肪食を嫌うことをみいだした。さらにこのような食餌嗜好性の変化は、AMPKによる室傍核での脂肪酸酸化の変化によることも見出した。
さらに本年度は、肥満動物において、高脂肪食と炭水化物食に対する嗜好性がどのように変化しているのか、また室傍核AMPKとどのような関連にあるのかを調べた。その結果、高脂肪食による肥満、KKay肥満マウスにおいて脂肪に対する嗜好性が亢進することを見出した。また、室傍核AMPK活性、脂肪酸酸化は低下していた。AMPK-脂肪酸酸化が低下すると、脂肪に対する嗜好性が亢進することから、本研究結果は、室傍核AMPK-脂肪酸酸化機構が肥満動物における嗜好性の変化に関わることが示唆される。
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