Th2サイトカインによる全く新しい気道過敏性発生機序の分子薬理学的研究

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390065
• 研究機関: 熊本保健科学大学
• 研究代表者: 伊東 祐之 熊本保健科学大学, 保健科学部, 教授 (80037506)
• キーワード: 気道 / 平滑筋 / 気道過敏性 / サイトカイン / IL-4 / IL-13 / Ca^<2+> / ミオシン軽鎖

研究概要

我々は、ウシ気道平滑筋包埋コラーゲンゲルの収縮がTh-2サイトカインであるIL-4及びIL-13によりそれぞれ抑制そして増強されることを発見した。このとき、いずれの場合もウシ気道平滑筋のアゴニストによる収縮時にカルシウムートランジエントそしてミオシン軽鎖のリン酸化の程度に全く変化が観察されなかった。すなわちIL-4による収縮の抑制、そしてIL-13による収縮の増強効果は気道平滑筋の収縮蛋白を介する効果ではなく、これまで知られていない全く新しい機序により発現していることを明らかにした。さらにIL-4及びIL-13処理した気道平滑筋にマトリックスメタロプロテアーゼ(間質コラゲナーゼ:MMP-1)のmRNAが有意に増大し、さらに培養上清中にMMP-1が大量に分泌された。この実験事実はMMP-1による細胞外コラゲナーゼの消化がこの収縮能変化の原因であることを強く示唆している。そこでMMP-1の関与を検討する目的で、1) MMP-1、2)MMP-1の阻害薬(Galardin)、3)MMP-1の阻害抗体の収縮能及び構造に及ぼす効果を検討した。その結果MMP-1処理により、低濃度では収縮の増強効果、そして高濃度では収縮の抑制減少が観察された。またMMP-1の阻害薬(Galardin)そしてMMP-1の阻害抗体はIL-4及びIL-13のウシ気道平滑筋包埋コラーゲンゲルの収縮と形態に及ぼす効果を効果を完全に抑制した。これらの実験結果はTh-2サイトカインであるIL-4とIL-13はMMP-1の産生を刺激し、その結果気道平滑筋の収縮能を調節していること、すなわち、気道過敏性の発生期序にMMP-1が関与していることを世界で初めて明らかにした。
これらの実験結果は基礎医学のみならず臨床医学にも大きなインパクトを与える。すなわち難治性喘息の治療に新規治療薬が開発可能であることを示している。本研究成果はすでにThe Jounal of Immunology, 2008, 180: 4191-4199に公表した。

研究成果

• [雑誌論文] Gastric relaxation induced by electrical and chemical stimulation of the area postrema (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawachi, M., Hori, N., Takei, M., Kurimoto, T., Akaike, N., Ito, Y
  • 雑誌名: General Physiology & Biophysics 27 ページ: 243-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential effects of divalent cations on spontaneous and evoked glycine release from spinal interneurons. (2009)
  • 著者名/発表者名: Maeda, M., Tanaka, E., Shoudai, K., Nonaka, K., Ito, Y., Akaike, N.
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 101 ページ: 1103-1113
  • 査読あり
• [雑誌論文] responses of large neostriatal interneurons in histamine H1 and H2receptor knock-out mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, S., Yanai, K., Watanabe, T., Wang, ZM., Akaike, H., Ito, Y., Akaike, N
  • 雑誌名: Brain Research Bulletin 78 ページ: 189-194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic Activation of Vascular TRPC6 Channel by Receptor and Mechanical Stimulation via Phospholipase C/Diacylglycerol and Phospholipase A2/{omega}-Hydroxylase/ 20-HETE Pathways. (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue, R, Jensen, LJ, Jian Z, Shi J, Hai L, Lurie AI, Henriksen FH, Salmonsson M, Morita H, Kawarabayashi Y, Mori M, Mori Y, Ito Y.
  • 雑誌名: Circ Res 14 (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual modulation of airway amooth muscle contraction by Th2 cytokines via matrix metalloproteinase-1 production (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Hayashi M, Kanemaru T, Abe K, Ito Y, Oike M
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 180 ページ: 4191-4199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative analysis of toxin extracts from various tissues of wild and cultured puffer fish by an electrophysiological method (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, K, Takayama, Y Tahara T, Anraku, K, Ito Y, Akaike N
  • 雑誌名: Toxicon 51 ページ: 606-614
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of L-and T-type calcium channels in local and remote calcium responses in rat mesenteric terminal arterioles (2008)
  • 著者名/発表者名: Braunstein, TH., Inoue, R., Crebbs, L., Oke, M., Ito, Y., Holstein-Eathlou, NH., Jensen, Lj
  • 雑誌名: Vascular Research 46 (2) ページ: 138-151
  • 査読あり
• [学会発表] New aspect of Purinergic Regulation in Cerebral Artery Myocyte (2009)
  • 著者名/発表者名: Hiromitsu Morita^1, Megumi Sugihara^<1, 2>, Yushi Ito^3, Masato Hirata^2, Kihachiro Abe^1
  • 学会等名: International Stroke Conference
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 20090200
• [学会発表] EGF receptor regulates volume-regulated anion channel in squamous cell carcinoma cells of HST-1 and A431 (2009)
  • 著者名/発表者名: Megumi Sugihara^<1, 2>, Miho Matsuda^2, Ryosuke Inoue^1, Yushi Ito^3, Kihachiro Abe^1, Masato Hirata^2, Hiromitsu Morita^1
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 20090200
• [学会発表] The 8th Congress of the Federation of Asian and Oceania Physiological Societies Pusan Chorea (2009)
  • 著者名/発表者名: Hironari Akaike, II-Sung Jang, Nobuaki Hori, Satio Ogawa, Norio Akaike, Yushi Ito.
  • 学会等名: 第60回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 宮崎県
  • 年月日: 20090116-20090118
• [学会発表] 血管平滑筋におけるP2Xヘテロ複合体の機能的発現 (2008)
  • 著者名/発表者名: 杉原恵美^<1, 2>, 森田浩光^2, 伊東祐之^3, 松田美穂^1, 安部喜八郎^2, 平田雅人^1
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会総会合同大会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] activates P2X receptor and regulate vascular tone in rat arterial smooth muscle (2008)
  • 著者名/発表者名: Megumi Sugihara^<1, 2>, Miho Matsuda^2, Shunichi Kajioka^3, Masato Hirata^2, Kihachiro Abe^1, Yushi Ito^4, Hiromitsu Morita^1
  • 学会等名: Vascular & Smooth Muscle Physiology
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 20081200