難治性脳疾患の画期的治療薬の開発基盤の構築-GIRKチャネルを標的にして

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390066
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 高濱 和夫 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 教授 (80150548)
• 研究分担者: 白崎 哲哉 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 准教授 (30264047) ; 副田 二三夫 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (10336216)
• 連携研究者: 山村 研一 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (90115197)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: GIRKチャネル / 難治性脳疾患 / 治療抵抗性うつ病 / ドパミン / NMR / チペピジン / 強迫性症候群

研究概要

成果の概要は以下のとおりである。1)GIRKチャネル(Gタンパク質共役型内向き整流性Kイオンチャネル)を遮断する作用をもつチペピジンは、治療抵抗抵抗性うつ病モデル、パーキンソン病モデル、さらに強迫性症候群モデルに対して、鎮咳有効量で、かつ新規のメカニズムでこれらの症状を強く改善した。また、チペピジンはGIRKチャネルに対して比較的高い選択性をもち、クロペラスチンはGIRKチャネルと分子レベルで相互作用していることがわかった

研究成果

• [雑誌論文] GIRKチャネル阻害作用をもつ薬物は新規抗うつ作用をもつか? (2010)
  • 著者名/発表者名: 川浦一晃, 緒方雪乃, 藤井(井上)雅子, 本田宗吉, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 雑誌名: 薬学雑誌 130 ページ: 699-705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ameliorating effects of clopearstine on dysfunction of the urinary bladder caused by cerebral infarction in conscious rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, G., Soeda, F., Shirasaki, T., Takahama, K
  • 雑誌名: Can. J. Physiol. Pharmacol 87 ページ: 893-899
  • 査読あり
• [雑誌論文] The centrally acting non-narcotic antitussive tipepidine produces antidepressant-like effect in the forced swimming test in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawaura, K., Ogata, Y., Inoue, M., Honda, S., Soeda, F., Shirasaki, T., Takahama, K
  • 雑誌名: Behavioral Brain Res 205 ページ: 315-318
  • 査読あり
• [雑誌論文] マウス排尿機能の無麻酔・無拘束・昼夜連続測定法 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本巌、甲斐菜穂子、白崎哲哉、副田二三夫、高濱和夫
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 133 ページ: 332-3 36
  • 査読あり
• [雑誌論文] 蓄尿障害(3)脳梗塞に伴う排尿障害のGIRKチャネル阻害作用をもつ薬物による改善作用-動物モデルでの検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高濱和夫、山本巌、副田二三夫、白崎哲哉
  • 雑誌名: 排尿障害プラクテイス 16 ページ: 206-211
  • 査読あり
• [雑誌論文] 鎮咳活性評価法-気道粘膜の局所的器械的咳刺激法と局所的化学的咳刺激法- (2008)
  • 著者名/発表者名: 高濱和夫、和工田郁子
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 132 ページ: 334-338
  • 査読あり
• [学会発表] 新規抗うつ様作用を有する鎮咳薬チペピジンの薬理作用プロフィールの検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川浦一晃, 三木理沙, 本田宗吉, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] IRKチャネル抑制作用をもつtipepidineのラット脳内c-fos様タンパク質発現を指標とした新規抗うつ様作用メカニズムの検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 河原遼, 本田宗吉, 川浦一晃, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] GIRKチャネル阻害作用をもつtipepidineのパーキンソン病実験モデルに対する作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川上恵子, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] 新規排尿活動測定法を用いたマウスの排尿活動における系統差に関する研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 益埼和也, 本多愛, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] Studies on mechanisms of a novel antidepressant- like effect of tipepidine possessing GIRK channel inhibiting action in rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawaura, K., Miki, R., Honda, S., Soeda, F., Shirasaki, T., Takahama, K
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100316-20100318
• [学会発表] Cloperastine affects the affinity of PIP2 with G Protein-coupled inwardly K+ (GIRK) channel (2010)
  • 著者名/発表者名: Washizu, A., Shirasaki, T., Kinoshita, M., Soeda, F., Takahama, K
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100316-20100318
• [学会発表] 中枢性鎮咳薬チペピジンの新規抗うつ様作用メカニズムに関する検討-モノアミン受容体の関与- (2009)
  • 著者名/発表者名: 三木理沙, 川浦一晃, 本田宗吉, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 第26回日本薬学会九州支部会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20091212-20091213
• [学会発表] 中枢性鎮咳薬チペピジンの新規抗うつ様作用メカニズムの検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 川浦一晃, 三木理沙, 本田宗吉, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 第19回日本臨床精神神経薬理学会・第39回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20091113-20091115
• [学会発表] 抗うつ様作用を有するチペピジンの不安関連行動に対する作用の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 本田宗吉, 川浦一晃, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 第19回日本臨床精神神経薬理学会・第39回日本神経精神薬理学合同年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20091113-20091115
• [学会発表] 点変異によるGIRKチャネルのクロペラスチン結合部位の探索 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鷲頭麻美, 白崎哲哉, 木下瑞恵, 副田二三夫, 高濱和夫
  • 学会等名: 第62回薬理学会西南部会
  • 発表場所: 松山, 愛媛
  • 年月日: 20091113-20091115
• [学会発表] A novel antidepressant-like effect of antitussives possessing pleiotropic pharmacological activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawaura, K., Ogata, Y., Honda, Soeda, F., Shirasaki, T., Takahama, K
  • 学会等名: 第39回米国神経科学会
  • 発表場所: シカゴ, 米国
  • 年月日: 20091017-20091021
• [学会発表] The effect of methamphetamine on GIRK channels mRNA expression in the brain (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda, S., Soeda, F., Shirasaki, T., Takahama, K
  • 学会等名: 第39回北米神経科学会
  • 発表場所: シカゴ, 米国
  • 年月日: 20091017-20091021
• [学会発表] Enriched environment promotes micuturition activity of freely moving mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Soeda, F., Miki, R., Masuzaki, K., Yamamoto, G., Shirasaki, T., Takahama, K
  • 学会等名: 第39回北米神経科学会
  • 発表場所: シカゴ, 米国
  • 年月日: 20091017-20091021
• [学会発表] マウスの排尿活動に対するエンリッチ環境の影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 副田二三夫, 三木理沙, 山本厳, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 第16回排尿機能学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20090910-20090912
• [学会発表] GIRKチャネル阻害作用をもつ薬物は新規抗うつ作用をもつか? (2009)
  • 著者名/発表者名: 川浦一晃, 緒方雪乃, 井上雅子, 本田宗吉, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 薬学会第129年会大学院生シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-20090328
• [学会発表] Ameliorating effect of cloperastine on tricyclic antidepressant-resistant depression rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogata, Y., Kawaura, K., Honda, S., Soeda, F., Shirasaki, T., Takahama, K
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090316-20090318
• [学会発表] Cloperastine increases dopamine level in the nucleus accumbens of rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue, M., Soeda, F., Shirasaki, T., Takahama, K
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090316-20090318
• [学会発表] The effect of methamphetamine (MAP) on GIRK channel expression in the brain (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda, S., Soeda, F., Shirasaki, T., Takahama, K
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090316-20090318
• [学会発表] Combination of CP and D2 dopaminergic antagonist potently improves voiding dysfunction associated with CI in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Kadohisa, D., Yamamoto, G., Soeda, F., Shirasaki, T., Takahama, K
  • 学会等名: 第82回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090316-20090318
• [学会発表] マウスの排尿活動に対する環境要因の影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 副田二三夫, 益崎和也, 山本厳, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 環境福祉学会第5回年次大会
  • 発表場所: 川崎
  • 年月日: 2009-11-08
• [学会発表] GIRKチャネル阻害作用を有する中枢性鎮咳薬の新規抗うつ様作用の発見 (2009)
  • 著者名/発表者名: 川浦一晃, 三木理沙, 緒方雪乃, 井上雅子, 本田宗吉, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-08-24
• [学会発表] ドパミンニューロンに対するクロペラスチンおよび関連物質の作用の電気生理学的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉川雄二, 白崎哲哉, 副田二三夫, 高濱和夫
  • 学会等名: 第25回薬学会九州支部会
  • 発表場所: 延岡, 宮崎
  • 年月日: 20081206-20081207
• [学会発表] クロペラスチンとドパミンD2受容体ブロッカーの併用は脳梗塞後排尿障害を著名に改善する (2008)
  • 著者名/発表者名: 門久大介, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 第15回日本排尿機能学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080911-20080913
• [学会発表] 治療抵抗性うつ病モデルにおけるクロペラスチンの改善作用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 緒方雪乃, 川浦一晃, 井上雅子, 本田宗吉, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080905-20080906
• [学会発表] クロペラスチンのGIRKチャネル活性抑制作用のサブタイプ特異性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木下瑞恵, 白崎哲哉, 副田二三夫, 高濱和夫
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会(ミニシンポジウム)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080326-20080328
• [学会発表] エストロゲン受容体欠損マウスの排尿活動の無麻酔無拘束下での解析- ERαの関与と雌雄差の存在 (2008)
  • 著者名/発表者名: 副田二三夫, 甲斐菜穂子, 山本巌, Lubahn, D.B., Chambon, P., 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080326-20080328
• [学会発表] 多彩な薬理活性をもつ中枢性鎮咳薬の新規抗うつ様作用の発見 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川浦一晃, 緒方雪乃, 井上雅子, 島絵里子, 本田宗吉, 副田二三夫, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 第61回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 米子, 鳥取
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] クロペラスチンは脳内セロトニンより脳ドパミンをより増加させる (2008)
  • 著者名/発表者名: 井上雅子, 川浦一晃, 緒方雪乃, 本田宗吉, 白崎哲哉, 副田二三夫, 高濱和夫
  • 学会等名: 第61回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 米子, 鳥取
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] 脳海馬におけるGIRKチャネルの発現レベルに対するエンリッチ環境飼育の影響 (2008)
  • 著者名/発表者名: 副田二三夫, 平川恵美, 井上雅子, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: フォーラム2008:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2008-10-17
• [学会発表] マウス脳海馬におけるGIRKチャネルの発現レベルに対する加齢の影響 (2007)
  • 著者名/発表者名: 副田二三夫, 甲斐菜穂子, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 第1回トランスポーター研究会九州支部会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2007-11-24
• [学会発表] クロペラスチンのGIRKチャネルに対する作用～GIRK1/2サブユニット発現卵母細胞における解析～ (2007)
  • 著者名/発表者名: 木下瑞恵, 白崎哲哉, 副田二三夫, 高濱和夫
  • 学会等名: 第1回トランスポーター研究会九州支部会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2007-11-24
• [学会発表] クロペラスチンは直接GIRKチャネルを抑制するか? (2007)
  • 著者名/発表者名: 木下瑞恵, 白崎哲哉, 副田二三夫, 高濱和夫
  • 学会等名: 第60回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2007-11-22
• [学会発表] エストロジェン受容体ノックアウトマウスおよび老化促進マウスの排尿機能評価とクロペラスチンの作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 副田二三夫, 甲斐菜穂子, 山本巌, 白崎哲哉, 高濱和夫
  • 学会等名: 第14回日本排尿機能学会
  • 発表場所: 猪苗代・福島
  • 年月日: 2007-10-04
• [学会発表] 脳機能異常の画期的修復薬の開発 (2007)
  • 著者名/発表者名: 高濱和夫
  • 学会等名: 新技術説明会
  • 発表場所: キャンパス・イノベーションセンター, 東京
  • 年月日: 2007-07-27
• [図書] Central Mechanisms III: Neuronal Mechanisms of Action of Centrally-Acting Antitussives using Electrophysiological and Neurochemical Study Approaches Handbook of Experimental Pharmacology: Pharmacology and Therapeutic of Cough (eds. K. F. Chung, J. G. Widdcombe) (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahama, K., Shirasaki, T., Soeda, F
  • 総ページ数: 219-240
  • 出版者: Springer
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kumamotou.ac.jp/Labs/eisei/demh/main.html
• [産業財産権] 脳機能障害修復剤 (2010)
  • 発明者名: 高濱和夫, 本田宗吉, 川上恵子, 川浦一晃, 副田二三夫, 白崎哲
  • 権利者名: 熊本大学
  • 産業財産権番号: 特許特願2010-104582
  • 出願年月日: 20100000
• [産業財産権] 気分障害又は感情障害の治療薬 (2008)
  • 発明者名: 高濱和夫, 緒方雪乃, 井上雅子, 本田宗吉, 副田二三夫, 白崎哲哉
  • 権利者名: 熊本大学
  • 産業財産権番号: 特許特願2008-077752
  • 出願年月日: 20080000