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2008 年度 研究成果報告書

イントロンレスRNAの核外輸送の分子メカニズム

研究課題

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研究課題/領域番号 19390071
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医化学一般
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

萩原 正敏  東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 教授 (10208423)

研究分担者 野島 孝之  東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 特任助教 (80431956)
研究期間 (年度) 2007 – 2008
キーワードCBC / REF / mRNA / 核外油症 / SRPK
研究概要

タンパク質をコードするmRNAは核外に輸送されて翻訳されるため、mRNAの核外輸送は遺伝子発現の重要な制御ステップのひとつである。スプライシングされたmRNA上に形成されるEJC(exon junction complex)と呼ばれる複合体中のREF(RNA export factor)が、mRNAの核外輸送を担っているとのモデルが考えられている。最近我々は、mRNAのキャップ構造にもREFが結合することを見出した。REFのRNA結合部位を調べたところ、キャップ構造よりも100塩基下流の部位に結合することが示された。REFはDExD box型RNAヘリカーゼであるUAP56/BATと強固に2量体を形成していることから、UAP56によるRNPリモデリングが生じ、キャップ構造から下流のmRNA上へ移動する機構があるのかもしれない。REFはCBP20に主として結合していたが、この複合体にはSRPK1もカップリングしており、リン酸化制御を示唆するデータが得られた。このことは、キャップ構造によってRNA上に呼び込まれるREFがイントロンレスmRNAのスプライシングに依存しない核外輸送を担っている可能性を示している。
また単純ヘルペスのmRNAはウイルスタンパク質ICP27がREFと相互作用することにより核外へ輸送されているが、我々の解析ではICP27は、PMLをコードするmRNAのスプライシングを制御するスプライシング調節因子としての機能を有することが判明した。ICP27のRNA認識機構は予想外に複雑であることが判明したので、CLIPと呼ばれる新しい研究手法でICP27の標的遺伝子転写産物の解析を進めた。このことは、ウイルス感染のより、感染細胞の特定のmRNAのスプライシングパターンが変化することを意味しており、極めて興味深い。

  • 研究成果

    (30件)

すべて 2010 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (8件) 学会発表 (18件) 産業財産権 (4件)

  • [雑誌論文] Visualization and genetic analysis of alternative splicing regulation in vivo using fluorescence reporters in transgenic Caenorhabditis elegans2010

    • 著者名/発表者名
      Kuroyanagi H, Ohno G, Sakane, H, Maruoka, H, Hagiwara M
    • 雑誌名

      Nature Protcol (in press)

  • [雑誌論文] Regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) splicing from pro-angiogenic to anti-angiogenic isoforms-a novel therapeutic strategy for angiogenesis2010

    • 著者名/発表者名
      Nowak DG, Amin EM, Rennel ES, Hoareau-Aveilla C, Gammons M, Damodoran G, Hagiwara M, Harper SJ, Woolard J, Ladomery MR, Bates DO
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 285

      ページ: 5532-5540

  • [雑誌論文] RNAプロセシング異常 : RNA病を斬る2010

    • 著者名/発表者名
      萩原正敏
    • 雑誌名

      細胞工学 Vol.29, No.2

  • [雑誌論文] RNAスプライシングの可視化による創薬スクリーニング2010

    • 著者名/発表者名
      野島孝之, 萩原正敏
    • 雑誌名

      細胞工学 Vol.29, No.2

  • [雑誌論文] Herpesvirus protein ICP27 switches PML isoform by altering mRNA splicing2009

    • 著者名/発表者名
      Nojima T, Oshiro-Ideue T, Nakanoya H, Kawamura H, Morimoto M, Kawaguchi Y, Kataoka N, Hagiwara M
    • 雑誌名

      Nucleic.Acids Res. 37(19)

      ページ: 6515-27

  • [雑誌論文] Akt2 regulation of Cdc2-like kinases (Clk/Sty), serine/arginine-rich (SR) protein phosphorylation, and insulin-induced alternative splicing of PKCssII mRNA2009

    • 著者名/発表者名
      Jiang K, Patel NA, Watson JE, Apostolatos H, Kleiman E, Hanson O, Hagiwara M, Cooper DR.
    • 雑誌名

      Endocrinology 150(5)

      ページ: 2087-97

  • [雑誌論文] ウイルスによるスプライシング暗号の利用と撹乱2009

    • 著者名/発表者名
      萩原正敏, 野島孝之
    • 雑誌名

      実験医学 増刊 Vol.27, No.10

  • [雑誌論文] リン酸化依存的スプライシング制御機構2009

    • 著者名/発表者名
      萩原正敏
    • 雑誌名

      蛋白質 核酸 酵素 Vol.54 No.16

  • [学会発表] Decipherment of splicing code and its manipulation for new therapeutics2010

    • 学会等名
      2010RNA国際シンポジウム
    • 発表場所
      National Cheng Kung University Medical College(台南)
    • 年月日
      20100208-20100209
  • [学会発表] Decipherment of splicing code and its manipulation with small chemicals for new therapeutics2010

    • 学会等名
      Signature Seminar Series Committee Singapore
    • 発表場所
      DUKE NUS(シンガポール)
    • 年月日
      20100131-20100203
  • [学会発表] Visualization and manipulation of alternative pre-mRNA splicing2010

    • 学会等名
      中国医科大学大学院特別セミナー
    • 発表場所
      中国医科大学(瀋陽)
    • 年月日
      2010-10-14
  • [学会発表] Pre-mRNAスプライシングの組織特異的制御とその異常に起因する疾患2010

    • 学会等名
      大学院セミナー
    • 発表場所
      京都大学医学部
    • 年月日
      2010-09-15
  • [学会発表] Pre-mRNAスプライシングの組織特異的制御とその異常に起因する疾患2010

    • 学会等名
      北海道大学医学部眼科学講座セミナー
    • 発表場所
      北海道大学医学部
    • 年月日
      2010-09-15
  • [学会発表] Visualization and manipulation of mRNA splicing2010

    • 学会等名
      国際生化学分子生物学会
    • 発表場所
      上海インターナショナルコンベンションセンター
    • 年月日
      2010-08-06
  • [学会発表] 蛋白リン酸化酵素を標的とした創薬 : ケミカルバイオロジーによるアプローチ2010

    • 学会等名
      平成21年度生命融合科学教育部シンポジウム
    • 発表場所
      富山県 高志会館カルチャーホール
    • 年月日
      2010-03-08
  • [学会発表] 新しい分子イメージング技術による創薬2010

    • 学会等名
      第5回ケミカルバイオロジー・第2回センシングバイオロジーシンポジウム
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 臨床講堂
    • 年月日
      2010-02-23
  • [学会発表] RNA病を斬る/RNAプロセッシング異常に対する創薬の試み2010

    • 学会等名
      オミックス創薬科学セミナー
    • 発表場所
      三重大学大学院
    • 年月日
      2010-01-27
  • [学会発表] Visualization and manipulation of alternative pre-mRNA splicing2009

    • 学会等名
      研究所ネットワーク国際シンポジウム
    • 発表場所
      大阪 千里阪急ホテル
    • 年月日
      20090131-20090201
  • [学会発表] Host viral interaction on RNA processing2009

    • 学会等名
      TMDU-CMU国際シンポジウム
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 歯学部講堂
    • 年月日
      2009-10-13
  • [学会発表] ケミカルバイオロジーによる難治疾患への挑戦2009

    • 学会等名
      日本薬理学会第81回関東部会
    • 発表場所
      東京医科歯科大学5号館講堂
    • 年月日
      2009-07-11
  • [学会発表] 蛍光タンパク質によるmRNAスプライシングの可視化とその制御2009

    • 学会等名
      日本化学会ノーベル化学賞受賞記念シンポジウム
    • 発表場所
      日本大学 船橋
    • 年月日
      2009-03-28
  • [学会発表] RNA結合蛋白リン酸化酵素を標的とする創薬戦略2009

    • 学会等名
      文部科学省補助金 平成20年度研究拠点形成費補助金 (若手研究者用成否) 大学教育支援プログラム (大学院GP) 「創薬に向けた医薬科学を先導する人材の要請」
    • 発表場所
      慶応大学 北里講堂
    • 年月日
      2009-03-07
  • [学会発表] 我が国の技術移転における障壁と改革への方策2009

    • 学会等名
      知財人材養成プログラムサマリーセッション
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 臨床講堂
    • 年月日
      2009-02-28
  • [学会発表] mRNAスプライシングの分子イメージングと医療分野への展開2009

    • 学会等名
      医歯学総合研究科大学院セミナー
    • 発表場所
      東京医科歯科大学 歯学部講堂
    • 年月日
      2009-01-26
  • [学会発表] 神経疾患におけるスプライシング異常とその制御

    • 学会等名
      第2回グローバルCOE国際シンポジウム
    • 発表場所
      ヒルトン名古屋
    • 年月日
      00001126-00001127
  • [学会発表] ストレス下でのpre-mRNAの選択的スプライシング

    • 学会等名
      第82回日本生化学大会シンポジウム
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド
    • 年月日
      00001022-00001024
  • [産業財産権] DYRK を阻害するベンゾチアゾール誘導体を含有する医薬組成物2009

    • 発明者名
      萩原正敏, 野中洋介, 土橋圭子, 吉田実代, 平松俊行
    • 権利者名
      株式会社キノファーマ
    • 産業財産権番号
      特願2009-038327
    • 出願年月日
      2009-02-20
  • [産業財産権] 発光タンパク質を用いたリン酸化酵素阻害物質のスクリーニング方法2008

    • 発明者名
      萩原正敏, 野村奈美子, 木村広, 野崎直仁
    • 権利者名
      株式会社キノファーマ
    • 産業財産権番号
      特願2008-053502
    • 出願年月日
      2008-03-04
  • [産業財産権] 抗RNAウイルス作用を有するアニリン誘導体2008

    • 発明者名
      萩原正敏, 小野木博, 鈴木正昭
    • 権利者名
      株式会社キノファーマ
    • 産業財産権番号
      特願2008-078728
    • 出願年月日
      2008-03-25
  • [産業財産権] DYRK を阻害するベンゾチアゾール誘導体を含有する医薬組成物2008

    • 発明者名
      萩原 正敏, 澁谷 浩司, 大西 英理子, 小川 靖
    • 権利者名
      株式会社キノファーマ
    • 産業財産権番号
      特願2008-190277
    • 出願年月日
      2008-07-23

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公開日: 2011-06-18   更新日: 2016-04-21  

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