新規血管保護因子-分泌型RAGEの発現機構と病態生理の解明

2009 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 19390085
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山本 博 金沢大学, 医学系, 教授 (00115198)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2010
• キーワード: RAGE / 糖尿病合併症 / デコイ受容体 / RNAスプライシング / ノックインマウス

研究概要

申請者らは、糖尿病血管傷害の鍵となる分子が細胞膜の糖化タンパク受容体RAGE(receptor for advanced glycation endproducts)であることを明らかにするとともに、選択的スプライシングにより生成する分泌型RAGEタンパクを発見した。分泌型RAGEはデコイ受容体として機能し血管保護作用をもつと推定される。本研究計画は、分泌型RAGE過剰発現マウスと分泌型RAGEを発現しないマウスの両方を作製し、糖尿病をはじめとする各種病態における分泌型RAGEの重要性を検証するとともに、分泌型RAGE生成にいたるスプライシング機構の解明と、当該スプライシングへの薬剤効果を評価するハイスループットスクリーニング系の開発を基に、分泌型RAGEの発現制御に基づく新たな糖尿病合併症の予防・治療薬の探索を目指すものである。

研究成果

• [雑誌論文] High-mobility group box 1 is involved in the initial events of early loss of transplanted islets in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka, N., Itoh, T., Watarai, H., Sekine-Kondo, E., Nagata, N., Okamoto, K., Mera, T., Yamamoto, H., Yamada, S., Maruyama, I., Taniguchi, M., Yasunami, Y.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of alternative splicing of the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) through G-rich cis-elements and heterogenous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) H (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohe, K., Watanabe, T., Harada, S., Munesue, S., Yamamoto, Y., Yonekura, H., Yamamoto, H.
  • 雑誌名: J.Biochem. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE mediates oxidized LDL-induced proinflammatory effects and atherosclerosis in non-diabetic LDL receptor-deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Sun, L., Ishida, T., Yasuda, T., Kojima, Y., Honjo, T., Yamamoto, Y., Yamamoto, H., Ishibashi, S., Hirata, K., Hayashi, Y.
  • 雑誌名: Cardiovas.Res. 82 ページ: 371-381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solution structure of the variable-type domain of the receptor for advanced glycation end products (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, S., Yoshida, T., Murata, H., Harada, S., Fujita, N., Nakamura, S., Yamamoto, Y., Watanabe, T., Yonekura, H., Yamamoto, H., Ohkubo, T., Kobayashi, Y.
  • 雑誌名: Biochemistry 47(47) ページ: 12299-12311
  • 査読あり
• [雑誌論文] De-N-glycosylation or G82S mutation of RAGE sensitizes its interaction with advanced glycation endproducts (2007)
  • 著者名/発表者名: Osawa, M., Yamamoto, Y., Munesue, S., Murakami, N., Sakurai, S., Watanabe, T., Yonekura, H., Uchigata, Y., Iwamoto, Y., Yamamoto, H.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 1770(10) ページ: 1468-1474
  • 査読あり
• [学会発表] Enemies and Friends Within in the Pathogenesis and Prevention of Diabetic Vasculopathy (Invited Lecture) (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H.
  • 学会等名: 2009 International Conference on Vascular Biology
  • 発表場所: Zhunan, Taiwan
  • 年月日: 20091029-20091101
• [学会発表] Mechansims for the Development of Diabetic Angiopathy and Its Prevention (Invited Lecture) (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H.
  • 学会等名: 2^<nd> International Symposium on Adipobiology and Adipopharmacolgy
  • 発表場所: Varna, Bulgaria
  • 年月日: 20091023-20091025
• [図書] 生命への鍵「ステロイド」その研究に貢献した生化学者と臨床家たち (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本博
  • 総ページ数: 132
  • 出版者: 前田書店
• [産業財産権] esRAGE過剰発現マウス (2009)
  • 発明者名: 山本博, ほか
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権番号: 特願2009-120572
  • 出願年月日: 2009-05-19
• [産業財産権] RAGE遺伝子の2種類のスプライシングバリアントを区別して増幅可能なプライマーセット及びプローブ (2009)
  • 発明者名: 山本博, ほか5名
  • 権利者名: 金沢大学および金沢医科大学
  • 産業財産権番号: 特願2009-87418
  • 出願年月日: 2009-03-31
• [産業財産権] Soluble RAGE Protein
  • 発明者名: 山本博, 渡邉琢夫, 山本靖彦, ほか2名
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権番号: United State Patent ほかUS 7, 485, 697 B2ほか
  • 外国