新規血管保護因子-分泌型RAGEの発現機構と病態生理の解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390085
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山本 博 金沢大学, 医学系, 教授 (00115198)
• 研究分担者: 渡邉 琢夫 金沢大学, 医学系, 准教授 (40303268)
• 連携研究者: 山本 靖彦 金沢大学, 医学系, 講師 (20313637) ; 棟居 聖一 金沢大学, 医学系, 助教 (10399040)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2010
• キーワード: RAGE / 分泌型バリアント / RNAスプライシング / 遺伝子改変動物 / アルツハイマー病 / LPS誘発ショック / アポトーシス

研究概要

(1)分泌型RAGE(receptor for AGE)の生成に関わると推定されるシスエレメントとトランス因子候補が同定された。(2)分泌型RAGEを過剰発現するトランスジェニックマウスを作製し、RAGEがアミロイドβの脳への移行に関わることを証明した。(3)RAGEと、リポポリサッカライド誘発炎症、およびホスファチヂルセリンによって仲介されるアポトーシス細胞除去との関わりも明らかにされた。

研究成果

• [雑誌論文] Endogenous Secretory Receptor for AGE Inhibits Amyloid-β_<1-42> Uptake into Mouse Brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugihara T, Munesue S, Yamamoto Y, Sakaurai S, Akhter N, Kitamura Y, Shiba k, Watanabe T, Yonekura H, Hayashi Y, Hamada J, Yamamoto H
  • 雑誌名: (投稿中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of allergic bronchial asthma by thrombomodulin is mediated by dendritic cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takagi T, Taguchi O, Toda M, Ruiz DB, Bernabe PG, D'Alessandro-Gabazza CN, Miyake Y, Kobayashi T, Aoki S, Chiba F, Yano Y, Conway EM, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Suzuki K, Takei Y, Morser Y, ?Gabazza EC
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Crit.Care Med. 183 ページ: 31-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effects of receptor for advanced glycation end products (RAGE) on bone metabolism under physiological and diabetic condition. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hamada Y, Kitazawa S, Kitazawa R, Kono K, Goto S, Komaba H, Fujii H, Yamamoto Y, Yamamoto H, Usami M, Fukagawa M
  • 雑誌名: Endocrine in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycation of a food allergen by the Maillard reaction enhances its T-cell immunogenicity : Role of macrophage scavenger receptor class A type I and II. (2010)
  • 著者名/発表者名: IIchmann A, Burgdorf S, Scheurer S, Waibler Z, Nagai R, Wellner A, Yamamoto Y, Yamamoto H, Henle T, Kurts C, Kalinke U, Vieths S, Toda M
  • 雑誌名: J.Allergy Clin.Immunol. 125 ページ: 175-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-mobility group box 1 is involved in the initial events of early loss of transplanted islets in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka N, Itch T, Watarai H, Sekine-Kondo E, Nagata N, Okamoto K, Mera T, Yamamoto H, Yamada S, Maruyama I, Taniguchi M, Yasunami Y
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 120 ページ: 735-743
  • 査読あり
• [雑誌論文] Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) regulation of adiposity and adiponectin is associated with atherogenesis in ape E-deficient mouse. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueno H, Koyama H, Shoji T, Kurato M, Fukumoto S, Tanaka S, Otsuka Y, Mima Y, Morioka T, Mori K, Shioi A, Yamamoto H, Inaba M, Nishizawa Y
  • 雑誌名: Atherosclerosis 211 ページ: 431-436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cooper ME, Forbes JM : Recepter for AGEs(RAGE) blockade may exert its renoprotective effects in patients with diabetic nephropathy via induction of the angiotensin type 2 (AT2) receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sourris KC, Morley AL, Koitka A, Samuel P, Coughlan MT, Penfold SA, Tomas MC, Bierhaus A, Nawroth PP, Yamamoto H, Allen TJ, Walther T, Hussain T
  • 雑誌名: Diabetologia 53 ページ: 2442-2451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of endothelial-mesenchymal-transition by a Smad3 inhibitor delays the early development of streptozotocin-induced diabetic nephropathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Li J, Qu X, Yao J, Caruana G, Ricardo SD, Yamamoto Y, Yamamoto H, Bertram JF
  • 雑誌名: Diabetes 59 ページ: 2612-2624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of alternative splicing of the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) through G-rich cis-elements and heterogenous nuclear ribonucleoprotein (hnRNP) (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohe K, Watanabe T, Harada S, Munesue S, Yamamoto Y, Yonekura H, Yamamoto H
  • 雑誌名: H.J.Biochem. 147 ページ: 651-659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of RAGE causes hyperactivity and increased sensitivity to auditory stimuli in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakatani S, Yamada K, Homma C, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Hirase H
  • 雑誌名: PLoS ONE 4(12:e8309) ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE mediates oxidized LDL-induced pro-inflammatory effects and atherosclerosis in non-diabetic LDL receptor-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sun L, Ishida T, Yasuda T, Kojima Y, Honjo T, Yamamoto Y, Yamamoto H, Ishibashi S, Hirata K, Hayashi Y
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 82 ページ: 371-381
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural activity dependent release of S100B from astrocytes enhances kainate-induced gamma oscillations in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakatani S, Seto-Ohshima A, Shinohara Y, Yamamoto Y, Yamamoto H, Ttohara S, Hirase H
  • 雑誌名: J.Neuroscience 28(43) ページ: 10928-10936
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin upregulates RAGE expression on podocytes : Role of AT2 receptors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ruster C, Bondeva T, Franke S, Tanaka N, Yamamoto H, WolfG
  • 雑誌名: Am.J.Nephrol. 29 ページ: 538-550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solution structure of the variable-type domain of the receptor for advanced glycation end products : New insight into AGE-RAGE interaction. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Yoshida T, Murata H, Harada S, Fujita N, Nakamura S, Yamamoto Y, Watanabe T, Yonekura H, Yamamoto H, Ohkubo T, Kobayashi Y
  • 雑誌名: Biochemistry 47(47) ページ: 12299-12311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of endogenous secretory receptor for advanced glycation endproducts in hippocampal neurons of Alzheimer's disease brains. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nozaki I, Watanabe T, Kawaguchi M, Akatsu H, Tsuneyama K, Yamamoto Y, Ohe K, Yonekura H, Yamada M, Yamamoto H
  • 雑誌名: Arch.Histol.Cytol. 70 ページ: 279-290
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE in diabetic nephropathy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Watanabe T, Yamamoto Y, Yonekura H, Munesue S, Harashima A, Ohe K, Hossain S, Saito H, Murakami N
  • 雑誌名: Curr.Mol.Med. 7 ページ: 752-757
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAGE and soluble RAGE : potential therapeutic targets for cardiovascular diseases. (2007)
  • 著者名/発表者名: Koyama H, Yamamoto H Nishizawa Y
  • 雑誌名: Mel.Med. 13(11-12) ページ: 625-635
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of the receptor for advanced glycation end-products in lung fibrosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: He M, Kobe H, Tshizawa K, Hegab AE, Yamamoto Y, Yamamoto H, Yamaya M
  • 雑誌名: Am.J.Physiol.Lung Cull.Met.Physiol. 293(6) ページ: L1427-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] De-N-glycosylation or G82S mutation of RAGE sensitizes its interaction with advanced glycation endproducts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Osawa M, Yamamoto Y, Munesue S, Murakami N, Sakurai S, Watanabe T, Yonekura H, Uchigata Y, Iwamoto Y, Yamamoto H
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 1770(10) ページ: 1468-1474
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assaying soluble forms of receptor for advanced glycation endproducts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Miura J, Matsuki H., Tamei H., Obata K., Sakurai S, Watanabe T, Uchigata Y, Iwamoto Y, Koyama H, Yamamoto H.
  • 雑誌名: Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.s 27 ページ: e33-e34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-chain aldehyde-derived ligands for RAGE and their actions on endothelial cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Yonekura H, Watanabe T, Sakurai S, Li H, Harashima A, Myint KM, Osawa M, Takeuchi A, Takeuchi M, Yamamoto H
  • 雑誌名: Diabetes Res.Clin.Pract. 77S ページ: S30-S40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous secretory receptor for advanced glycation end-producs as a novel prognostic marker in chondrosarcoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Yamamoto Y, Tsuneyama K, Cheng C, Yonekura H, Watanabe T, Shimizu K, Tomita K, Yamamoto H, Tsuchiya H.
  • 雑誌名: Cancer 109 ページ: 2532-2540
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of diabetic leukostasis and blood-retinal barrier breakdown with a soluble form of a receptor for advanced glycation end products. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kaji Y, Usui T, Ishida S, Yamashiro K, Moore CB Tara, Moore J, Yamamoto Y, Yamamoto H, Adamis AP
  • 雑誌名: Investigative Ophthalmology and Visual Science 48 ページ: 858-856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous secretory receptor for advanced glycation end products in non-small cell lung carcinoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Kubo H, Suzuki R, Ishizawa K, Yamada M, He M, Yamamoto Y, Yamamoto H, Sasano H, Sasaki H, Suzuki S
  • 雑誌名: Am.J.Respir.Crit.Care Med. 175 ページ: 184-189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low circulating endogenous secretory receptor for AGEs (esRAGE) predicts cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Koyama H, Shoji T, Fukumoto S, Shinohara K, Shoji T, Emote M, Mori K, Tahara H, Ishimura E, Kakiya R, Tabata T, Yamamoto H, Nishizawa Y
  • 雑誌名: Arterioseler.Thromb.Vase.Biol. 27 ページ: 147-153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous secretory receptor for advanced glycation endproducts levels are correlated with serum pentosidine and CML in patients with type 1 diabetes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Miura J, Yamamoto Y, Osawa M, Watanabe T, Yonekura H, Uchigata Y, Yamamoto H, Iwamoto Y
  • 雑誌名: Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 27 ページ: 253-254
  • 査読あり
• [学会発表] cAMP Exerts Anti-Inflammatory Effects by Controling RAGE Isoform Biogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sob Motoyoshi, Yasuhiko Yamamoto, Seiichi Munesue, Takuo Watanabe, Hiroshi Yamamoto
  • 学会等名: 70^<th> American Diabetes Association Scientific Sessions
  • 発表場所: Orland USA(会場:オーランドコンベンションセンター)
  • 年月日: 20100625-20100629
• [学会発表] Enemies and friends within in the pathogenesis and prevention of diabetic vascular complications. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Watanabe T, Yamamoto Y, Yonekura H, Munesue S Ohe K, Sugihara T^1 Saito H, Motoyoshi S, Han D, Win MTT, Abou-Zed TK, Ohara T
  • 学会等名: 4^<th> international HMGBI Symposium - Signals of Tissue Damage.
  • 発表場所: Helsinki, Finland(会場:ヘルシンキ大学)
  • 年月日: 20100620-20100623
• [学会発表] Mechansims for the development of diabetic angiopathy and its prevention : Enemies and friends within. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Watanabe T, Yamamoto Y, Yonekura H, Munesue S, Ooe K, Sugihara T, Saito H, Motoyoshi S, Han D
  • 学会等名: 2^<nd> International Symposium on Adipobiology and Adipopharmacolgy
  • 発表場所: Varna, Bulgaria(会場:The Festival and Congress Center)
  • 年月日: 20091023-20091025
• [図書] 糖化による疾患と抗糖化食品・素材序編-2、1編-5、1編-12 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本博、久保田浩之、杉原崇大、山本靖彦
  • 出版者: (株)シーエムシー出版
• [図書] 生命への鍵「ステロイド」-その研究に貢献した生化学者と臨床家たち- (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹田亮祐、宮森勇、山本博
  • 出版者: (株)前田書店
• [図書] The mosaic evolution of the pancreatic polypeptide gene 107-124 Molecular biology of the islets Langerhans (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Yonekura H, Nata K
  • 出版者: digitally printed ver.
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://maeda-shoten.com/yamamoto/index
• [産業財産権] esRAGE過剰発現マウ (2009)
  • 発明者名: 渡邉琢夫、山本博、山本靖彦、棟居聖一、杉原崇大、米倉秀人
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特願,2009-120572
  • 出願年月日: 2009-05-19
• [産業財産権] RAGE遺伝子の2種類のスプライシングバリアントを区別して増幅可能なプライマリーセット及びプローブ (2009)
  • 発明者名: 山本博、米倉秀人、渡邉琢夫、山本董彦、棟居聖一、大江和代
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特願,2009-087418
  • 出願年月日: 2009-03-31