炎症が癌の血管新生と悪性化を促進する分子機構―がんの微小環境の重要性

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390089
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 小野 眞弓 九州大学, 薬学研究院, 客員教授 (80128347)
• キーワード: 炎症 / 血管新生 / リンパ管新生 / がん微小環境 / がん / 腫瘍関連マクロファージ / マクロファージ標的薬 / がん間質

研究概要

我々の身体の中で最も大きなネットワーク形成が血管新生やリンパ管新生などの脈管形成である。がんをはじめとして炎症、虚血、感染症、免疫疾病などの病気に観察される。疾病と関連する脈管新生はしばしば調節制御から逸脱して誘導されることも知られている。炎症や感染症とがん発症や進展が密接に関連することは、1863年ウィルヒョー博士が"Lymphoreticular infiltrate reflects origin of cancer at sites of chronic inflammtion"と論文中に述べている。炎症とがんを結び付ける1つの間質応答として炎症性の血管新生の関与が挙げられる。特にがん間質細胞(マクロファージや線維芽細胞を含む)や血管/リンパ管新生ががんの悪性進展に関与する研究は最近多大な注目を集めている。
我々はがんの血管新生におけるマクロファージや好中球などの浸潤と役割の機構を明らかにし、血管新生の悪性進展とその病態の新しい観点による研究を進めている。特に、
1. 正常組織より採取した単球/マクロファージと腫瘍内に浸潤してきた腫瘍関連マクロファージでの様々な因子の発現を確認したところ、MCP-1などのケモカインや炎症性サイトカインであるIL-1αや血管内皮細胞増殖因子であるVEGF-Aなどの発現が上昇していた。
2. 転移抑制遺伝子であるNDRG1/Cap43は膵癌においてマクロファージや好中球のがんへの集積を制御することを明らかにした。さらにその抑制機構にはNF-κBシグナルを介したケモカインの発現制御が関与していた。
以上、がん間質の浸潤マクロファージのがんの悪性進展を膵癌細胞やヒト膵癌の組織標本で促進する作用機序とそれらを制御する因子の役割を明らかにし、新しい診断治療の開発への基盤を確実なものにしつつある。がんの微小環境や間質の構築を対象とした研究は、がんだけでなく炎症が関与する他疾病の病態の把握や診断、治療の創出にむけて貢献できると確信している。

研究成果

• [雑誌論文] Y-box binding protein-1(YB-1)promotes cell cycle progression through CDC6-dependent pathway in human cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Basaki, Y., Taguchi, K., Izumi, H., Murakami, Y., Kubo, T., Hosoi, F., Watari, K., Nakano, K., Kawaguchi, H., Ohno, S., Kohno, K., Ono, M., Kuwano, M
  • 雑誌名: Eur. J.Cancer (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] M. The close correlation between 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine and epidermal growth factor receptor activating mutation in non-small cell lung cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, A., Azuma, K., Hattori, S., Nakashima, K., Basaki, Y., Akiba, J., Takamori, S, Aizawa, H., Yanagawa, T., Izumi, H., Kohno, K., Kono, S., Kage, M., Kuwano, M., Mayumi Ono
  • 雑誌名: Human Pathol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] M. Higher expression of deoxyuridinetriphosphatase(dUTPase)may predict the metastasis potential of colorectal cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawahara, A., Akagi, Y., Hattori, S., Mizobe, T., Shirouzu, K., Ono, M., Yanagawa, T., Kuwano, M., Kage
  • 雑誌名: J.Clinic. Pathology 62 ページ: 364-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream regulated gene 1/Cap43 suppresses tumor growth and angiogenesis of pancreatic cancer through attenuation of IKKβ expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosoi, F., Izumi, H., Kawahara, A., Yuichi, M., Kinoshita, H., Kage, M., Nishio, K., Kohno, K., Kuwano, M., Ono, M
  • 雑誌名: Cancer Res. 69 ページ: 4983-4991
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressioni of Sproutys has a therapeutic effect for a mouse model of ischemia by enhancing angiogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, K., Sasaki, K., Watari, K., Yasukawa, H., Imaizumi, T., Ayada, T., Okamoto, F., Ishizaki, T., Kato, R., Kohno, R., Kimura, H., Sato, Y., Ono, M., Yonemitsu, Y., Yoshimura A
  • 雑誌名: PLoS ONE 4 ページ: e5467 : 1-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear Y -box binding protein-1, a predictive marker of prognosis, is correlated with expression of HER2/ErbB2 and HER3/ErbB3 in non-small cell lung cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kashihara, M., Azuma, k., Kawahara, A., Basaki, Y., Hattori, S., Yanagawa, T., Terazaki, Y., Takamori, S., Shirouzu, K., Aizawa, H., Nakao, K., Kage, M., Kuwano, M., Ono, M
  • 雑誌名: Jornal of Thoracic Oncology 4 ページ: 1066-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of Cap43 is associated with malignant status of esophageal cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sohda, M., Mochida, Y., Kato, H., Miyazaki, T., Nakajima, M., Fukuchi, M., Manda, R., Fukai, Y., Masuda, N., Ono, M., Kuwano, M., Kuwano, H
  • 雑誌名: Anticancer Res. 29 ページ: 965-970
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-myc downstream regulated genel(NDRG1)/Cap43 may play a important role in malignant progression of prostate cancer, in its close association with E-cadherin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Song Y., Oda, Y., Hori, M., Kuroiwa, K., Ono, M., Hosoi, F., Basaki, Y., Kuwano, M., Naito, S., Tsuneyoshi, M
  • 雑誌名: J.Pathol. 41 ページ: 214-222
  • 査読あり
• [学会発表] 天然由来新規リンパ管新生阻害剤の探索 第1報. (2010)
  • 著者名/発表者名: 鄭ダミ、渡公佑、白水隆喜、小野眞弓、小泉桂一、済木育夫、金ユンチュル、樋口隆一、宮本智文
  • 学会等名: 日本薬学会第130回年会
  • 発表場所: 岡山大学島津キャンパス
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] ヒト膵癌におけるN-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43のリン酸化の役割. (2009)
  • 著者名/発表者名: 村上雄一、細井文仁、姥真奈美、嬉野浩樹、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓
  • 学会等名: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 20091212-20091213
• [学会発表] 炎症性サイトカイン誘導のリンパ管新生にはマクロファージ由来のVEGF-Cと-Dが関与する. (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡公佑、樋口隆一、小野眞弓、宮本智文
  • 学会等名: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 20091212-20091213
• [学会発表] ヒト胃癌におけるN-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43の機能の解析. (2009)
  • 著者名/発表者名: 姥真奈美、細井文仁、村上雄一、嬉野浩樹、河原明彦、鹿毛政義、小野眞弓
  • 学会等名: 第26回(平成21年度)日本薬学会九州支部総会・大会
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 20091212-20091213
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)小Cap43のヒト胃癌における腫瘍増殖と血管新生の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 姥真奈美、細井文仁、村上雄一、嬉野浩樹、河原明彦、鹿毛政義、小野眞弓
  • 学会等名: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 20091114-20091115
• [学会発表] ヒト膵癌におけるN-myc downstream regulated gene 1(NDRG1/Cap43)の機能へのSGK1によるリン酸化の関与. (2009)
  • 著者名/発表者名: 村上雄一、細井文仁、姥真奈美、嬉野浩樹、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓
  • 学会等名: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 20091114-20091115
• [学会発表] 腫瘍内に浸潤してくるマクロファージはがんの血管新生や悪性進展に重要な役割を担っている. (2009)
  • 著者名/発表者名: 渡公佑、細井文仁、馬崎雄二、宮本智文、樋口隆一、小野眞弓
  • 学会等名: 第3回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 20091114-20091115
• [学会発表] SGK1によるNDRG1-Cap43リン酸化の血管新生制御における役割. (2009)
  • 著者名/発表者名: 村上雄一、細井文仁、和泉弘人、河野公俊、小野眞弓
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20091001-20091003
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与. (2009)
  • 著者名/発表者名: 細井文仁、和泉弘人、河原明彦、村上雄一、渡公佑、鹿毛政義、西尾和人、河野公俊、小野眞弓
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20091001-20091003
• [学会発表] YB-1によるCDC6発現を介した細胞周期の制御 (2009)
  • 著者名/発表者名: 馬崎雄二、和泉弘人、田口健一、樫原正樹、渡公佑、中野賢二、河野公俊、小野眞弓、桑野信彦
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20091001-20091003
• [学会発表] 肺癌における核内YB-1局在はgefitinib治療効果を予測するバイオマーカー. (2009)
  • 著者名/発表者名: 樫原正樹、馬崎雄二、東公一、河原明彦、細井文仁、寺崎泰宏、高森信三、白水和雄、鹿毛政義、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20091001-20091003
• [学会発表] 腫瘍の内用放射線療法および悪性度診断を目的とする、チミジンボスホリラーゼを標的とした放射性ヨウ素標識薬剤の開発. (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐野鉱平、向高弘、田代賢哲、竹富聖人、小野眞弓、前田稔
  • 学会等名: 2009年度がん特定若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科(長野県)
  • 年月日: 20090902-20090905
• [学会発表] 転移抑制遺伝子NDRG1/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与. (2009)
  • 著者名/発表者名: 細井文仁、渡公佑、西尾和人、木下壽文、桑野信彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第18回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル
  • 年月日: 20090723-20090724
• [学会発表] がん血管新生機構と阻害剤開発. (2009)
  • 著者名/発表者名: 小野眞弓
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会(招待口演)
  • 発表場所: ホテルクレメント 徳島
  • 年月日: 20090624-20090626
• [学会発表] ヒト胃癌におけるN-myc Downstream-Regulated Gene-1(NDRG1)/Cap43の発現と血管新生の制御. (2009)
  • 著者名/発表者名: 姥真奈美、細井文仁、村上雄一、嬉野浩樹、河原明彦、小野眞弓
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会(口演)
  • 発表場所: ホテルクレメント 徳島
  • 年月日: 20090624-20090626
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43による膵癌の血管新生抑制におけるNF-κBシグナルの関与. (2009)
  • 著者名/発表者名: 細井文仁、和泉弘人、河原明彦、西尾和人、河野公俊、小野眞弓
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会(口演)
  • 発表場所: ホテルクレメント 徳島
  • 年月日: 20090624-20090626
• [学会発表] Synthesis and evaluation of 6-[(2-iminopyrrolidinyl)methyl]-5-[125I]iodouracil for mapping thymidine phosphorylase in tumors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Mukai, Masaaki Tashiro, Masato Taketomi, Mayumi Ono, Fumihiko Yamamoto, Minoru Maeda
  • 学会等名: Society of Nuclear Medicine Annual Meeting
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 20090613-20090617
• [学会発表] N-myc downstream regulated gene 1(NDRG1)/Cap43 suppresses tumor growth and angiogenesis of pancreatic cancer through attenuation of NF-kB signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Ono, Fumihito Hosoi, Hiroto Izumi, Kazuto Nishio, Kimitoshi Kohno, Michihiko Kuwano
  • 学会等名: AACR 100^<th> Annual Meeting 2009(ポスター)
  • 発表場所: Denver, Colorado, USA.
  • 年月日: 20090418-20090422