シトリン欠損症の分子遺伝学と多彩な病態発症に関わる遺伝要因と環境要因の探索

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390096
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 小林 圭子 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (70108869)
• 研究分担者: 飯島 幹雄 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (00305111) ; 佐伯 武頼 徳島文理大学, 健康科学研究所, 教授 (10056070) ; 中河 志朗 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (70073666)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: Citrin / SLC25A13 / 成人発症II型シトルリン血症(CTLN2) / 胆汁うっ滞性新生児肝炎(NICCD) / aspartate-glutamate carrier / NADH shuttle / malate-aspartate shuttle / glycerophosphate shuttle

研究概要

シトリン欠損症は、肝内胆汁うっ滞性新生児肝炎(NICCD)や成人発症II型シトルリン血症(CTLN2)の他に膵炎や肝癌を呈するが、その詳細な病態像は不明である。本研究では、NICCD症状が消失する1歳以降の見かけ上健康な時期に酸化ストレスマーカーの上昇と多種多様な病態発症を認める一方、本疾患の特徴である特異な食癖(糖質を嫌い、蛋白質・脂質を好む)を崩すことがCTLN2発症・症状悪化に繋がることを明らかにした。しかし、肝癌発症の分子機構解明には至らなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Citrin deficiency and current treatment concepts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Inoue K, Tushima A, Mutoh K, Kobayashi K
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 100 ページ: S59-S64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustaining hypercitrullinemia, hypercholesterolemia and augmented oxidative stress in Japanese children with aspartate/glutamate carrier isoform 2-citrin-deficiency even during the silent period. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagasaka H, Okano Y, Tsukahara H, Shigematsu Y, Momoi T, Yorifuji J, Miida T, Ohura T, Kobayashi K, Saheki T, Hirano K, Takayanagi M, Yorifuji T
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 97(1) ページ: 21-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of a citrin-deficient patient at the early stage of adult-onset type II citrullinemia with arginine and sodium pyruvate. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mutoh K, Kurokawa K, Kobayashi K, Saheki T
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of 13 novel mutations including a retrotransposal insertion in SLC25A13 gene and frequency of 30 mutations found in patients with citrin deficiency. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tabata A, Sheng J-S, Ushikai M, Song Y-Z, Gao H-Z, Lu Y-B, Okumura F, Iijima M, Mutoh K, Kishida S, Saheki T, Kobayashi K
  • 雑誌名: J Hum Genet 53(6) ページ: 534-545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced carbohydrate intake in citrin-deficient subjects. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Kobayashi K, Terashi M, Ohura T, Yanagawa Y, Okano Y, Hattori T, Fujimoto H, Mutoh K, Kizaki Z, Inui A
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 31(3) ページ: 386-394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrin deficiency (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Saheki T
  • 雑誌名: in GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary liver carcinoma exhibiting dual hepatocellular-biliary epithelial differentiations associated with citrin deficiency: a case report. (2008)
  • 著者名/発表者名: Soeda J, Yazaki M, Nakata T, Miwa S, Ikeda S, Hosoda W, Iijima M, Kobayashi K, Saheki T, Kojiro M, Miyagawa S
  • 雑誌名: J Clin Gastroenterol 42(7) ページ: 855-860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overview of citrin deficiency: SLC25A13 mutations and the frequency. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Ushikai M, Song Y-Z, Gao H-Z, Sheng J-S, Tabata A, Okumura F, Ikeda S, Saheki T
  • 雑誌名: J Applied Clin Pediatr 23(20) ページ: 1553-1557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrin deficiency as a cause of chronic liver disorder mimicking non-alcoholic fatty liver disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Komatsu M, Yazaki M, Tanaka N, Sano K, Hashimoto E, Takei Y, Song Y-Z, Tanaka E, Kiyosawa K, Saheki T, Aoyama T, Kobayashi K
  • 雑誌名: J Hepatol 49(5) ページ: 810-820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical pictures of 75 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency (NICCD). (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohura T, Kobayashi K, Tazawa Y, Abukawa D, Sakamoto O, Tsuchiya S, Saheki T
  • 雑誌名: Inherit Metab Dis 30(2) ページ: 139-144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Citrin/mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase double knock-out mice recapitulate features of human citrin deficiency. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Iijima M, Li MX, Kobayashi K, Horiuchi M, Ushikai M, Okumura F, Meng XJ, Inoue I, Tajima A, Moriyama M, Eto K, Kadowaki T, Sinasac DS, Tsui L-C, Tsuji M, Okano A, Kobayashi T
  • 雑誌名: J Biol Chem 282(34) ページ: 25041-25052
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of citrin, a mitochondrial AGC, is associated with apoptosis of hepatocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sawada S, Kinjo T, Makishi S, Tomita M, Arasaki A, Iseki K, Watanabe H, Kobayashi K, Sunakawa H, Iwamasa T, Mori N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 364(4) ページ: 937-944
  • 査読あり
• [学会発表] Pathophysiology and therapy of citrin deficiency: consideration from analysis of the model mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Kobayashi K
  • 学会等名: The 1st Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases (ACIMD): Plenary Lecture
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 20100507-20100510
• [学会発表] Overview of citrin deficiency: The distribution and frequency of SLC25A13 mutations (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Ushikai M, Saheki T
  • 学会等名: The 1st Asian Congress for Inherited Metabolic Diseases (ACIMD): Citrin AASPP-Workshop
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 20100507-20100510
• [学会発表] Citrin deficiency and current treatment concepts (2009)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Kobayashi K
  • 学会等名: Satellite Symposium to the 11th International Congress on Inborn Errors of Metabolism: Overcoming Barriers-New Developments and Future Directions for Urea Cycle Disorders
  • 発表場所: La Jolla, USA
  • 年月日: 20090827-20090829
• [学会発表] シトリン欠損症原因遺伝子の発見が臨床に与えたインパクト (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐伯武頼, 小林圭子
  • 学会等名: 第33回日本遺伝カウンセリング学会
  • 発表場所: 西宮
  • 年月日: 20090724-20090726
• [学会発表] Distribution and frequency of citrin deficiency with SLC25A13 mutations (2008)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Ushikai M, Sheng J-S, Song Y-Z, Gao H-Z, Okumura F, Ikeda S, Saheki T
  • 学会等名: The 11th Asian-European Workshop on Inborn Errors of Metabolism (AEWIEM)
  • 発表場所: Seoul and Jeju, Korea
  • 年月日: 20080418-20080423
• [学会発表] 国内外のシトリン欠損症におけるSLC25A13変異と頻度 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小林圭子, 牛飼美晴, 盛建勝, 宋元宗, 奥村史彦, 池田さやか, 飯島幹雄, 佐伯武頼
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第52回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20070912-20070915
• [学会発表] Overview of Citrin Deficiency: SLC25A13 Mutations and the Frequency (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Ushikai M, Sheng J-S, Song Y-Z, Okumura F, Tabata A, Saheki T
  • 学会等名: The 2nd International Symposium on Citrin Deficiency
  • 発表場所: Haikou-Hainan
  • 年月日: 20070827-20070828
• [学会発表] Overview of citrin deficiency and the frequency (2007)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K
  • 学会等名: 10th Military Annual Meeting on Pediatrics and 3rd National Conference on Pediatric Hotspots
  • 発表場所: 中国・内モンゴル自治区・呼和浩特市
  • 年月日: 20070817-20070820
• [学会発表] Pathophysiology and nutritional aspect of citrin deficiency (2007)
  • 著者名/発表者名: Saheki T, Kobayashi K
  • 学会等名: 10th Military Annual Meeting on Pediatrics and 3rd National Conference on Pediatric Hotspots
  • 発表場所: 中国・内モンゴル自治区・呼和浩特市
  • 年月日: 20070817-20070820