ヒト前立腺の組織幹細胞を用いた癌化の分子メカニズムに関する研究

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390104
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 小西 登 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (20145832)
• 研究分担者: 島田 啓司 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (90336850)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 前立腺 / 癌化 / 組織幹細胞 / senescence / transient amplifying cell / junB

研究概要

前立腺癌における発癌や進展メカニズムを明らかにするためにヒト前立腺におけるtransient amplifying(TA)細胞を分離、培養した。Senescence(老化)誘導とその回避機構を解析したところ、senescence状態ではjunBの発現が有意に上昇し、p16,pRbの誘導を認める一方、これを回避するTA細胞ではjunB/p16/pRb発現が低下していた。siRNA遺伝子導入によってjunBをノックダウンすると、senescenceに至った細胞でも再び増殖活性を獲得することができた。以上から、junB発現の低下がTA細胞の腫瘍化シグナル、つまり前立腺の癌化を促進させる可能性が示唆された。また、前立腺癌好発部位である辺縁領域からのTA細胞は他の領域のTA細胞より有意にsenescenceを回避した。junBの発現profileを検討したところ、正常腺管では腺上皮ならびに基底細胞の核に一致して高発現するが、癌細胞では陽性率が有意に低下した。腺癌においてはGleason score(GS)6以下ならびにGS 3+4に比較して、GS 4+3,GS 8以上でjunB陽性率が有意に低下し、転移性前立腺癌ではjunB発現がほとんど認められなかった。以上のことから、junBは前立腺の癌化だけでなく前立腺癌の進展にも大きく影響すると考えられ、治療上の重要なターゲット分子となる可能性があり、前立腺癌の悪性度や予後を予測することができると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Technical acquisition and dosimetric assessment of iodine-125 permanent brachytherapy in a series of 100 patients with localized prostate cancer: our first series of 100 patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, N., Asakawa, I., Kondo, H. Tanaka, M., Fujimoto, K., Hasegawa, M., Konishi, N., Hirao, Y
  • 雑誌名: Int. J. Urology Vol.16(1) ページ: 70-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoflurane exerts a short-term but not a long-term preconditioning effect in neonatal rats exposed to a hypoxic-ischaemic neuronal injury (2009)
  • 著者名/発表者名: Sasaoka, N., Kawaguchi, M., Kawaraguchi, Y., Nakamura, M., Konishi, N., Patel, H., Patel, P.M., Furuya, H.
  • 雑誌名: Acta Anaesthesiol Scand Vol.53(1) ページ: 46-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical analysis of neuroendocrine differentiation in prostate cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida, E., Nakamura, M., Shimada, K., Tasaki, M., Konishi, N.
  • 雑誌名: Pathobiology Vol.76(1) ページ: 30-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel human AlkB homologue, ALKBH8, contributes to human bladder cancer progression (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada, K., Nakamura, M., Anai, S., De Velasco, M., Tanaka, M., Tsujikawa, K., Ouji, Y., Konishi, N.
  • 雑誌名: Cancer Res Vol.69(7) ページ: 3157-3164
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of urothelial carcinoma with triple variants featuring nested, plasmacytoid, and lipoid cell morphology (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada, K., Nakamura, M., Konishi, N.
  • 雑誌名: Diagn Cytopathol Vol.37(4) ページ: 272-276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syndecan-1, a new target molecule involved in progression of androgen-independent prostate cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada, K., Nakamura, M., De Velasco, M.A., Tanaka, M., Ouji, Y., Konishi, N.
  • 雑誌名: Cancer Sci Vol.100(7) ページ: 1248-1254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variations in international prostate symptom scores, uroflowmetric parameters, and prostate volume after 1251 permanent brachytherapy for localized prostate cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, N., Fujimoto, K., Hirao, Y., Asakawa, I., Hasegawa, M., Konishi, N.
  • 雑誌名: Urology Vol.74(2) ページ: 407-411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase Cγ, a protein causative for dominant ataxia, negatively regulates nuclear import of recessive-ataxia-related aprataxin (2009)
  • 著者名/発表者名: Asai, H., Hirano, M., Shimada, K., Kiriyama, T., Furiya, Y., Ikeda, M., Iwamoto, T., Mori, T., Nishinaka, K., Konishi, N., Udaka, F., Ueno, S.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet Vol.18(19) ページ: 3533-3543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation status of fas-associated, death domain-containing protein regulates telomerase activity and strongly correlates with prostate cancer outcomes (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, Y., Shimada, K., Tanaka, N., Fujimoto, K., Hirao, Y., Konishi, N.
  • 雑誌名: Pathobiology Vol.76(6) ページ: 293-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical importance of B7-H3 expression in human pancreatic cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamato, I., Sho, M., Nomi, T., Akahori, T., Shimada, K., Hotta, K., Kanehiro, H., Konishi, N., Yagita, H., Nakajima, V.
  • 雑誌名: Br J Cancer Vol.101(10) ページ: 1709-1716
  • 査読あり
• [雑誌論文] The long-term effects of mild to moderate hypothermia on gray and white matter injury after spinal cord ischemia in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi, T., Kawaguchi, M., Kurita, N., Inoue, S., Nakamura, M., Konishi, N., Furuya, H.
  • 雑誌名: Anesth Analg Vol.109(2) ページ: 559-566
  • 査読あり
• [雑誌論文] HRK inactivation associated with promoter methylation and LOH in prostate cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, T., Nakamura, M., Shimada, K., Ishida, E., Hirao, K., Konishi, N.
  • 雑誌名: Prostate Vol.68(1) ページ: 105-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostate cancer antigen-1 contributes to cell survival and invasion though discoidin receptor 1 in human prostate cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimada, K., Nakamura, M., Ishida, E., Higuchi, T., Yamamoto, H., Tsujikawa, K., Konishi, N.
  • 雑誌名: Cancer Sci Vol.99 ページ: 39-45
  • 査読あり
• [雑誌論文] 尿路系腫瘍をめぐる諸問題尿路上皮癌の分子病理をめぐって, 病理と臨床 (2008)
  • 著者名/発表者名: 島田啓司, 小西登
  • 雑誌名: 文光堂 第26巻第2号 ページ: 133-139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer stem cell theroyと前立腺癌, 病理と臨床 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小西登
  • 雑誌名: 文光堂 第26巻第6号 ページ: 626-627
• [雑誌論文] Function of JunB in transient amplifying cell senescence and progression of human prostate cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Konishi, N., Shimada, K., Nakamura, M., Ishida, E., Ota, I., Tanaka, N., Fujimoto, K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res Vol.14(14) ページ: 4408-4416
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特集前立腺がんの診療(精巣腫瘍を含む)1, 前立腺がんを疑うとき上検査の進め方3)Gleason score (2007)
  • 著者名/発表者名: 島田啓司, 小西登
  • 雑誌名: 臨床腫瘍プラクティス Vol.3(3) ページ: 253-257
• [雑誌論文] c-Jun NH2 terminal kinase activation and decreased expression of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 play important roles in invasion and angiogenesis of urothelial carcinomas (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimada, K., Nakamura, M., Ishida, E., Higuchi, T., Tanaka, M., Ota, I., Konishi, N.
  • 雑誌名: Am J Pathol Vol.171(3) ページ: 1003-1012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and sub-cellular localization of human ABH family molecules (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsujikawa, K., Koike, K., Kitae, K., Shinkawa, A., Arima, H., Suzuki, T., Tsuchiya, M., Makino, Y., Furukawa, T., Konishi, N., Yamamoto, H.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med Vol.11(5) ページ: 1105-1116
  • 査読あり
• [学会発表] 前立腺全摘標本における分子生物学的生化学的再発予測因子の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 穴井智, 池田朋博, 松村善昭, 三宅牧人, 冨岡厚志, 田中宣道, 藤本清秀, 平尾佳彦, 島田啓司, 小西登
  • 学会等名: 第97回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20090416-20090419
• [学会発表] 年齢別PSAカットオフ値および体積・年齢別生検本数ノモグラムを用いた前立腺生検の試み (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中宣道, 壬生寿一, 冨岡厚志, 平尾周也, 田中雅博, 永吉純一, 吉井将人, 仲川嘉紀, 渡辺秀次, 藤本清秀, 平尾佳彦, 島田啓司, 小西登
  • 学会等名: 第97回日本泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20090416-20090419
• [学会発表] Syndecan-1(CD138)を介した前立腺癌進展メカニズムの検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 島田啓司, 中村光利, Marco A. De Velasco, 田中基幹, 小西登
  • 学会等名: 第25回前立腺シンポジウム
  • 発表場所: 東京(他2演題)
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Analysis of the genes associated with premature senescence in prostate cancer and stromal cells of treated cases (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishida, E., Nakamura, M., Shimada, K., Tasaki, M., Ohshima, M., Konishi, N.
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] The phosphorylation status of FADD in biopsy specimens is associated with biochemical recurrence after prostatectomy (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, T., Shimada, K., Tanaka, N., Matsumura, Y., Miyake, M., Anai, S., Tomioka, A., Okajima, E., Fujimoto, K., Hirao, Y., Konishi, N.
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] The role of syndecan-1 (CD138) in progression of human urinary bladder cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimada, K., Nakamura, M., Marco A. De Velasco, Tanaka, M., Konishi, N.
  • 学会等名: 第68回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜(他3演題)
  • 年月日: 2009-10-02
• [学会発表] 膀胱癌におけるCD138(Syndecan-1)発現の分子病理学的意義について (2009)
  • 著者名/発表者名: 島田啓司, 中村光利, 田崎正人, 小西登
  • 学会等名: 第98回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京都(他5演題)
  • 年月日: 2009-05-02
• [学会発表] Human ABH-8 is a new molecule for the development of bladder cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimada, K., Nakamura, M., Tasaki, M., Anal, S., Tanaka, M., Tsujikawa, K., Konishi, N.
  • 学会等名: 第67回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋(他2演題)
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 前立腺癌新規遺伝子PCA-1の機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 樋日智紀, 島田啓司, 石田英和, 中村光利, 小西登
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] 前立腺progenitor cellの生物学的特性と病理組織学的意義について (2008)
  • 著者名/発表者名: 島田啓司, 中村光利, 石田英和, 樋日智紀, 小西登
  • 学会等名: 第97回日本病理学会総会
  • 発表場所: 金沢(他1演題)
  • 年月日: 2008-05-15
• [学会発表] 膀胱尿路上皮癌における新規浸潤メカニズムの解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 島田啓司, 中村光利, 石田英和, 樋日智紀, 田中基幹, 小西登
  • 学会等名: 第66回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜(他6演題)
  • 年月日: 2007-10-03
• [学会発表] 前立腺癌における神経内分泌化の検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 石田英和, 中村光利, 島田啓司, 松吉修一, 樋日智紀, 小西登
  • 学会等名: 第96回日本病理学会総会
  • 発表場所: 大阪(他2演題)
  • 年月日: 2007-03-14
• [図書] 腫瘍病理鑑別診断アトラス前立腺癌 (2009)
  • 著者名/発表者名: 白石泰三, 他編、小西登
  • 総ページ数: 9-14
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 解明病理学病気のメカニズムを解く (2009)
  • 著者名/発表者名: 青笹克之編、小西登
  • 総ページ数: 451-468
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] インフォームドコンセントのための図説シリーズ前立腺がん (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉田修(監修)、大薗誠一郎、荒井陽一(編)、小西登
  • 総ページ数: 40-45
  • 出版者: 医薬ジャーナル
• [備考]
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~2path/gyouseki.html
• [産業財産権] 膵臓癌の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法並びに診断剤 (2009)
  • 発明者名: 小西登
  • 権利者名: リンク・ジェノミクス
  • 産業財産権番号: 特願・2009-144760
  • 出願年月日: 2009-06-17
  • 取得年月日: 2009-06-17