|
免疫応答の制御に中心的な役割を果たすヘルパーT細胞は機能の異なる細胞群に分類され、IFNgを産生するTh1細胞やIL-4を産生するTh2細胞等が知られている。Th1細胞/Th2細胞の分化バランスは免疫応答の調節に重要であり、その破綻は免疫疾患の発症に深く関与し、特にIL-4の過剰産生はアレルギー疾患の発症を誘発することが知られているが、これまでTh1細胞でIL-4産生が抑制される分子機構は不明であった。我々は、Runx転写因子複合体の機能解析を本研究課題の主要目的とし研究を実施し、Cbfb遺伝子をT細胞特異的に破壊したマウスを作製した。このマウスは、血清IgEの高値と肺への細胞浸潤といった喘息様疾患を自然発症するが、その分子機構としてRunx転写因子によるIL-4サイレンサー機能制御機構を明らかにし、Runx転写因子の欠損によりIL-4が過剰産生されることを示した。次に、Cbfb遺伝子から産生される2種類のアイソフォーム(Cbfb1とCbfb2)を特異的に欠損するマウスを作製し、解析した。Cbfb2欠損マウスでは、喘息様症状に加え、炎症性腸炎も自然発症し、その発症機序にはT細胞でのRunx転写因子機能不全、IL-4の過剰産生が関与することを明らかにした。その分子機構の一端として、Runx転写因子がSmad4と相互作用することでTGFbシグナル経路の制御に重要な機能を果たすこと示した。このような免疫疾患モデルマウスの樹立と免疫疾患の発症機序の解明は、今後更なる病態解明や新たな治療薬の開発に繋がるという研究成果といえ、米国の科学雑誌『The Journal of Experimental Medicine』に発表し、また現在論文投稿準備中である。
|
