研究課題
脳梗塞再発予防のための臨床応用を目指して、バナジウム有機錯体[VO(OPT)]による脳虚血耐性形成機構に着目した。げっ歯類の脳虚血耐性現象では、神経細胞死を起こさない短時間の虚血負荷を致死的な虚血前の3日前に負荷すると、虚血による細胞死は完全に抑制される。私達は以前に非致死的な短時間の虚血はプロテインキナーゼB(Akt)を海馬で活性化すること、Aktの活性化が虚血耐性形成に必須であることを明らかにした。本研究ではAktを活性化するVO(OPT)投与が、虚血耐性の形成に対する効果とそのメカニズムを追究した。VO(OPT)2.5mg/kgを虚血3日前に投与すると、虚血による海馬CAl領域における神経細胞死を50%抑制した。用量を5.0mg/kgに増やしても、神経保護効果は上昇しない。これらのVO(OPT)による虚血耐性現象は、PI3キナーゼ/Aktの阻害剤であるwortmanninによって阻害された。虚血耐性が形成させるVO(OPT)投与後3日目で、VEGFとエリスロポエチン(EPO)のmRNAを測定した/VO(OPT)投与は、海馬CA1領域でVEGFとEPOのmRNAを有意に上昇させた。VO(OPT)投与後、7日目においてもこれらの蛋白質の誘導も確認した。以上の結果はVO(OPT)はAktによるリン酸化反応によりHIF-1αの活性化され、VEGFとEPOが誘導され、血管の保護・再生を促進することを示唆している、VO(OPT)は神経細胞に直接作用して、神経細胞の虚血に対する抵抗性を増すことのできる薬剤である。
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