脳防御機構における低分子量生体内機能分子の役割の解明

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390152
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤池 昭紀 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80135558)
• 研究分担者: 久米 利明 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (10303843)
• キーワード: 脳神経疾患 / 生体分子 / 薬理学

研究概要

1)セロフェンド酸の作用スペクトルの解析
セロフェンド酸は、申請者らがウシ胎仔血清のエーテル抽出物中より発見した分子量382のユニークな構造をもつ環状ジテルペノイドである。セロフェンド酸の直接のターゲット分子が不明であったため結合タンパクの探索を行った。培養大脳皮質細胞およびPC12細胞を用いた検討により、セロフェンド酸と特異的に結合するタンパクがいくつか得られた。また、セロフェンド酸の定量法の確立を目指し、蒸発型光散乱検出器(ELSD)を用いて検討したところ、比較的高感度にセロフェンド酸の検出が可能となった。
2)胎仔組織由来新規神経保護物質の探索
胎仔組織にはセロフェンド酸のみならず胎仔期特有の化合物が存在すると推定されるので、未同定の神経保護活性化合物の探索を行ったところ、ウシ胎盤のエーテル抽出物にcaspase-3阻害浩性を見出した。さらに逆相HPLCを用いて分画を行い、活性測定を行ったところ、いくつかのフラクションに強い活性をもった画分が得られた。
3)ニコチン性アセチルコリンの神経保護メカニズムの解析
ニコチン受容体刺激のニューロン保護効果の詳細な機序について解析したところ、ニコチン受容体刺激によるα7ニコチン受容体アップレギュレーションおよび神経保護作用の増強作用にはnAChR-PI3K-Akt系のシグナル伝達が重要な役割を果たすことが明らかとなった。さらにアストロサイトにおけるα7受容体発現にはニューロンとの接触によるシグナルが重要な役割を果たしていることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Multifunction of myricetin on Abeta: neuroprotection via a conformational change of Abeta and reduction of Abeta via the interference of secretases (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimmyo, Y., Kihara, T., Akaike, A., Niidome, T. and Sugimoto, H.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 86 ページ: 368-377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasminogen potentiates thrombin cytotoxicity and contributes to pathology of intracerebral hemorrhage in rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Katsuki, H., Ohnishi, M., Takagi, M., Kume, T. and Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Cereb. Blood Flow Metab 28 ページ: 506-515
  • 査読あり
• [雑誌論文] alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate attenuates glutamate-induced caspase-3 cleavage via regulation of glycogen synthase kinase 3beta (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto, T., Kihara, T., Akaike, A., Niidome, T. and Sugimoto, H.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 86 ページ: 1096-1105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serofendic Acid, a substance extracted from fetal calf serum, as a novel drug for cardioprotection (2007)
  • 著者名/発表者名: Akao, M., Takeda, T., Kita, T., Kume, T. and Akaike,
  • 雑誌名: Cardiovasc Drug Rev. 25 ページ: 333-341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and pharmacological profile of serofendic acids A and B. (2007)
  • 著者名/発表者名: Terauchi, T., Asai, N., Doko, T., Taguchi, R., Takenaka, O., Sakurai, H., Yonaga, M., Kimura, T., Kajiwara, A., Niidome, T., Kume, T., Akaike, A. and Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 15 ページ: 7098-7107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased proliferation of hippocampal progenitor cells in APPswe/PSldE9 transgenic mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Taniuchi, N., Niidome, T., Goto, Y., Akaike, A., Kihara, T. and Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Neuroreport 18 ページ: 1801-1805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of endogenous glycine and D-serine to excitotoxic and ischemic cell death in rat cerebrocortical slice cultures. (2007)
  • 著者名/発表者名: Katsuki, H., Watanabe, Y., Fujimoto, S., Kume, T. and Akaike, A.
  • 雑誌名: Life Sci. 81 ページ: 740-749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of thrombin and mitogen-activated protein kinase pathways in hemorrhagic brain injury. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi, M., Katsuki, H., Fujimoto, S., Takagi, M., Kume, T. and Akaike, A.:
  • 雑誌名: Experimental Neurology 206 ページ: 43-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] DJ-1 protects against neurodegeneration caused by focal cerebral ischemia and reperfusion in rats. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa, D., Kitamura, Y., Inden, M., Takata, K., Taniguchi, T., Morikawa, S., Morita, M., Inubushi, T., Tooyama, I, , Taira, T., Iguchi-Ariga, M. S., Akaike, A. and Ariga, H.
  • 雑誌名: J. Cereb. Blood Flow Metab. 28 ページ: 563-578
  • 査読あり
• [雑誌論文] Donepezil potentiates nerve growth factor-induced neurite outgrowth in PC12 cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Oda, T., Kume, T., Katsuki, H., Niidome, T., Sugimoto, H. and Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 104 ページ: 349-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mulberry leaf extract prevents amyloid beta-peptide fibril formation and neurotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niidome, T., Takabashi, K., Goto, Y., Goh, S., Tanaka, N., Kamei, K., Ichida, M., Hara, S., Akaike, A., Kihaza, T. and Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Neuroreport 18 ページ: 813-816
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microglia-derived interleukin-6 and leukaemia inhibitory factor promote astrocytic differentiation of neural stem/progenitor cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, M., Niidome, T., Matsuda, S., Akaike, A., Kihara, T. and Sugimoto, H.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 25 ページ: 649-658
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt signaling promotes regeneration in the retina of adult mammals. (2007)
  • 著者名/発表者名: Osakada, F., Ooto, S., Akagi, T., Mandai, M., Akaike, A. and Takahashi, M.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 27 ページ: 4210-4219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resveratrol protects dopaminergic neurons in midbrain slice culture from multiple insults. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okawara, M., Katsuki, H., Kurimoto, E., Shibata, H., Kume, T. and Akaike, A.
  • 雑誌名: Biochem. Pharmacol. 73 ページ: 550-560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasome inhibition induces glutathione synthesis and protects cells from oxidative stress. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, N., Sawada, H., Izumi, Y., Kume, T., Katsuki, H., Shimohama, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 4364-4372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombin induces striatal Neurotoxicity depending on mitogen-activated protein kinase pathways in vivo. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, S., Katsuki, H., Ohnishi, M., Takagi, M., Kume, T. and Akaike, A.
  • 雑誌名: Neuroscience 144 ページ: 694-701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel neuroprotective mechanisms of pramipexole, an anti-Parkinsondrug, against endogenous dopamine-mediated excitotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Izumi, Y., Sawada, H., Yamamoto, N., Kume, T., Katsuki, H., Shimohama, S., Akaike, A.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 557 ページ: 132-140
  • 査読あり
• [学会発表] 出血性脳障害におけるポリアミン類の関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高木美佳子, 香月博志, 藤本真二, 大西正俊, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-28
• [学会発表] 酸化ストレスに対するイソチオシアネート類の神経保護作用機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 水野景太, 久米利明, 武藤千恵.泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-27
• [学会発表] ユビキチン-プロテアソーム系のheme oxygenase-1の分解への寄与:神経保護作用との関係 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山本憲幸, 泉安彦, 加藤文彦, 久米利明, 澤田秀幸, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] FlavonoidのAbeta産生酵素BACE-1(beta-secretase)に対する阻害メカニズム (2008)
  • 著者名/発表者名: 新名芳有, 木原武士, 赤池昭紀, 新留徹広, 杉本八郎
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-18
• [学会発表] ドネペジル慢性処置した大脳皮質ニューロンにおける低濃度ドネペジル前処置の神経保護作用機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高鳥悠記, 久米利明, 大木雄太, 新留徹広, 藤井健志, 岡部進, 杉本八郎, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-17
• [学会発表] グルタミン酸誘発ニューロン死に対するsulforaphaneの神経保護作用機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 久米利明, 高田宜則, 水野景太, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第81回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-17
• [学会発表] イソチオシアネート類の中枢ニューロンにおける酸化的障害への有効性 (2007)
  • 著者名/発表者名: 水野景太, 久米利明, 武藤千恵, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第1回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-12-16
• [学会発表] Heme oxygenase-1のユビキチン-プロテアソーム系による分解制御と神経保護効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山本憲幸, 泉安彦, 加藤文彦, 久米利明, 澤田秀幸, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第1回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-12-15
• [学会発表] PC12細胞におけるブロモクリプチンの神経突起伸長作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小田徹, 久米利明, 泉安彦, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第112回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-11-16
• [学会発表] グルタミン酸誘発ドパミンニューロン死における内在性ドパミンの関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 泉安彦, 澤田秀幸, 山本憲幸, 久米利明, 香月博志, 赤池昭紀
  • 学会等名: Neuro2007
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-09-10
• [学会発表] 脱分極性刺激あるいは発火抑制による視床下部オレキシンニューロンの選択的消失 (2007)
  • 著者名/発表者名: 黒須真介, 香月博志, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第111回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-06-15
• [学会発表] C1-流入に依存した興奮毒性による網膜神経節細胞死 (2007)
  • 著者名/発表者名: 浜康博, 香月博志, 角中ちひろ, 久米利明, 赤池昭紀
  • 学会等名: 第111回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2007-06-15
• [学会発表] 培養大脳皮質ニューロンにおけるsulforaphaneの神経保護作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 久米利明, 高田宜則, 水野景太, 香月博志, 赤池昭紀
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー研究会 第2回年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-05-09