骨髄腸管間を循環する腸炎惹起免疫記憶T細胞の全身播種性を制御する新規治療法の開発

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390197
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (40245478)
• 研究分担者: 渡辺 守 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10175127) ; 永石 宇司 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 寄付講座教員 (60447464) ; 戸塚 輝治 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (70447465)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 腸炎責任CD4 T細胞 / 免疫記憶T細胞 / IL-7 / 慢性大腸炎モデル

研究概要

慢性大腸炎モデル末梢血に腸炎責任CD4+T細胞が存在するか?
IBDモデル、CD4+CD45RBhigh T細胞移入SCID大腸炎マウスにおいて、腸炎責任CD4+T細胞は発症初期ばかりではなく腸炎完成後においても恒常的に全身に循環していることを明らかとした(Inflam Bowel Dis.2009)。また、FTY720による腸炎責任CD4+T細胞の循環遮断は腸炎発症を抑制することを明らかとした(Eur J Immunol. 2008)。以上、IBDを腸管局所の消化管疾患ではなく全身疾患として捉える必要性を示唆するものと言える。
末梢血腸炎責任CD4+T細胞は骨髄に移入するか?
腸炎骨髄CD4+T細胞の維持メカニズムの検討
これら、全身性腸炎責任CD4+T細胞はIL-7を産生する骨髄にも存在し、腸管IL-7欠損状態においても骨髄IL-7によって維持されることをパラビオーシス実験によって証明した(Inflam Bowel Dis. 2008、J Immunol 2008)。さらに、腸炎責任CD4+T細胞は様々なTLR分子を発現し、TLRを介した刺激はMyD88分子を介し、病態恒常性に寄与することを明らかとした(J Immunol(2) 2008)。また、無菌マウスにおいても腸炎発症を認めることはないものの腸炎責任CD4+T細胞は恒常的生体内で長期維持されることを証明した(J Immunol投稿中)

研究成果

• [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Akiyama J, Nakainura T, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 296 ページ: G23-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathway via TNF-{alpha}/NF-{kappa} B in intestinal epithelial cells may be directly involved in Colitis-associated carcinogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oni zawa M, Nagaishi T, Kanai T, Nagano K, 0shima S, Kemoto Y, Yoshi oka A, Totsuka T, Okamoto R, Nakamura T, Sakamoto N, Tsuchiya K, Aoki K, Ohya K, Yagita H, Watanabe M
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 296 ページ: G850-859
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANKL (2009)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathway via TNF-{alpha}/NF-{kappa} B in intestinalepithelial cells may be directly involved in colitis-associatedcarcinogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Nemoto Y, Kamata M, Hisamatsu T, Watanabe M, Hibi T
  • 雑誌名: Curr Opin Gastroenterol in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent retention of Colitogenic CD4(+)memory T cells causes inflammatory bowel diseases to become intractable. (2009)
  • 著者名/発表者名: kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Totsuka T, Watanabe M, Hibi T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Musashi-l suppresses expression of Paneth cell-specific genes inhuman intestinal epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Murayama M, Okamoto R, Tsuchi ya K, Akiyama J, Nakamura T, Sakamoto N, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 44 ページ: 173-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-operator double-balloon endoscopy (DBE)is as effectiveas dual-operator DBE. (2009)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Tsuchiya K, Okada E, Suzuki S, Oshima S, Yoshioka S, Yoshioka A, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] MyD88-dependent pathway in T cells directly modulates the expansion of colitogenic CD4^+ T cells in chronic colitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Fujii T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Akira S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol. 180 ページ: 5291-5299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunosenescent colitogenic CD4^+ T cells convert to regulatory cells and suppress colitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Tsuchiya K, Sakamoto N, Okamoto R, Watanabe M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 38 ページ: 1275-1286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuous generation of colitogenic CD4^+ T cells in persistent colitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Toraita T, Kanai T, Fujii T, Nemoto Y, Okaraoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 38 ページ: 1264-1274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducible expression of micro RNA-194 is regulated by INF 1 during intestinal epithelial cell differntiation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Tsuchiya K, Fukao T, Kiga K. Okamoto R, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: RNA. 14 ページ: 1433-1442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flagellin stimulation suppresses IL-7 secretion of intestinal epithelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka A, Okamoto R, Oshima S, Akiyama J, Tsuchiya K, Nakamura T, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Cytokine 44 ページ: 57-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colitogenic CD4^+ effector-memory T cells actively recirculate in chronic colitic mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Fujii T, Nozaki K, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Totsuka T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 14 ページ: 1630-1640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-operator method for double-balloon endoscopy : a pilot study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Tsuchiya K, Okada E, Suzuki S, Oshima S, Okamoto R, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Endoscopy. 40 ページ: 963-938
  • 査読あり
• [雑誌論文] FTY720 suppresses the development of colitis in lyinphoid-null mice by modulating the trafficking of colitogenic CD4+ T cells in bone marrow. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Totsuka T, Sakamoto N, Nakamura T, Tsuchiya K, Okamoto R, Watanabe M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 38 ページ: 3290-3303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current pharmacologic therapies and emerging alternatives in the treatment of ulcerative colitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nagahori M, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Digestion. 77 ページ: 36-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic, but not intestinal, IL-7 is essential for the persistence of chronic colitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Sakamoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol 180 ページ: 383-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasomal degradalion of Atohl by aberrant Wnt signaling maintains the undifferentiated state of colon cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Aragnki M, Tsuchiya K, Okamoto R, Yoshioka S. Nakamura T, Sakamoto N, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 368 ページ: 923-929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of NKG2D signaling prevents the development of marine CD4^+ T cell-mediated colitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Kanai T, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Yoshioka A, Tomita T, Nagaishi T, Sakamoto N, Sakanishi T, Okumura K, Yagita H, Watanabe M
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 294 ページ: G199-207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of plaque assays for hepatitis C virus-JFH1 strain and isolation of mutants with enhanced cytopath ogenicity and replication capacity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sekine-Osajima Y, Sakamoto N, Mishima K, Nakagawa M, Itsui Y, Tasaka M, Nishimura-Sakurai Y, Chen CH, Kanai T, Tsuchiya K, Wakita T, Enomoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: Virology. 37 ページ: 71-85
  • 査読あり
• [学会発表] IL-17を標的とした腸炎惹起性メモリーT細胞の制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 根本康宏、金井隆典、渡辺守
  • 学会等名: 第50回日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-03
• [学会発表] Negatibe feedback regulation of pathogenic CD4+T Cells by increased granulopoiesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nemoto T, Y, Kanai T, Tohda S, Tptsuka T Okamoto R, Tsuchiya K, Fukuda T, Yagita H, Watanabe M.
  • 学会等名: 109^<th> Annual meeting of the AGA Institute
  • 発表場所: San Doego, CA
  • 年月日: 2008-05-20