骨髄腸管間を循環する腸炎惹起免疫記憶T細胞の全身播種性を制御する新規治療法の開発

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390197
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学 (2008); 東京医科歯科大学 (2007)
• 研究代表者: 金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (40245478)
• 研究分担者: 渡辺 守 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (10175127) ; 戸塚 輝治 東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 助教 (70447465) ; 永石 宇司 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, メディカルフェロー (60447464)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 腸炎責任CD4 T 細胞 / 免疫記憶T 細胞 / IL-7 / 慢性大腸炎モデル

研究概要

マウス大腸炎モデルにおいて腸炎責任CD4T細胞は腸炎完成後恒常的に全身循環し、循環遮断は腸炎発症を抑制することを明らかとした。腸炎責任CD4T細胞はIL-7産生骨髄にも存在し、腸管IL-7欠損状態においても骨髄IL-7によって維持されることを並体結合実験で証明した。さらに、腸炎責任CD4T細胞はTLR分子を発現し、MyD88分子を介し病態恒常性に寄与することを明らかとした。また、無菌マウスにおいても腸炎発症を認めることはないものの腸炎責任CD4 T細胞は恒常的生体内で長期維持されることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Homeostatic (IL-7) and effector (IL-17) cytokines as distinct but complementary target for an optimal therapeutic strategy in inflammatory bowel disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Nemoto Y, Kamada N, Totsuka T, Hisamatsu T, Watanabe M, Hibi T.
  • 雑誌名: Curr Opin GastroenterolEpub ahead of print(Curr Opin Gastroenterol)
  • 査読あり
• [雑誌論文] RANK-RANKL signaling pathway is critically involved in the function of CD4+CD25+ regulatory T cells in chronic colitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Akiba H, Okumura K, Yagita H, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 6079-6087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-operator double-balloon endoscopy (DBE) is as effective as dual-operator DBE (2009)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Tsuchiya K, Okada E, Suzuki S, Oshima S, Yoshioka S, Yoshioka A, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol(Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Musashi-1 suppresses expression of Paneth cell-specific genes in human intestinal epithelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Murayama M, Okamoto R, Tsuchiya K, Akiyama J, Nakamura T, Sakamoto N, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 44 ページ: 173-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signaling pathway via TNF-alpha/NF-kappaB in intestinal epithelial cells may be directly involved in colitis-associated carcinogenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Onizawa M, Nagaishi T, Kanai T, Nagano K, Oshima S, Nemoto Y, Yoshioka A, Totsuka T, Okamoto R, Nakamura T, Sakamoto N, Tsuchiya K, Aoki K, Ohya K, Yagita H, Watanabe M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296 ページ: 850-859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of Notch activation during regeneration of the intestinal epithelia (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Akiyama J, Nakamura T, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 296 ページ: 23-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent retention of colitogenic CD4+ memory T cells causes inflammatory bowel diseases to become intractable (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Totsuka T, Watanabe M, Hibi T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 15 ページ: 926-934
  • 査読あり
• [雑誌論文] FTY720 suppresses the development of colitis in lymphoid-null mice by modulating the trafficking of colitogenic CD4+ T cells in bone marrow (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujii T, Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Totsuka T, Sakamoto N, Nakamura T, Tsuchiya K, Okamoto R, Watanabe M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 38 ページ: 3290-3303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Single-operator method for double-balloon endoscopy : a pilot study (2008)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Tsuchiya K, Okada E, Suzuki S, Oshima S, Okamoto R, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Endoscopy 40 ページ: 936-938
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colitogenic CD4+ effector-memory T cells actively recirculate in chronic colitic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Fujii T, Nozaki K, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Totsuka T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 14 ページ: 1630-1640
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flagellin stimulation suppresses IL-7 secretion of intestinal epithelial cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka A, Okamoto R, Oshima S, Akiyama J, Tsuchiya K, Nakamura T, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Cytokine 44 ページ: 57-64
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative feedback regulation of colitogenic CD4+ T cells by increased granulopoiesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Kanai T, Tohda S, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Sakamoto N, Fukuda T, Miura O, Yagita H, Watanabe M
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 14 ページ: 1491-1503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inducible expression of microRNA-194 is regulated by HNF-1alpha during intestinal epithelial cell differentiation (2008)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Tsuchiya K, Fukao T, Kiga K, Okamoto R, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: RNA 14 ページ: 1433-1442
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunosenescent colitogenic CD4(+) T cells convert to regulatory cells and suppress colitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Totsuka T, Kanai T, Nemoto Y, Tomita T, Tsuchiya K, Sakamoto N, Okamoto R, Watanabe M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 38 ページ: 1275-1286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuous generation of colitogenic CD4(+) T cells in persistent colitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Fujii T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 38 ページ: 1264-1274
  • 査読あり
• [雑誌論文] MyD88-dependent pathway in T cells directly modulates the expansion of colitogenic CD4+ T cells in chronic colitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Fujii T, Nemoto Y, Okamoto R, Tsuchiya K, Totsuka T, Sakamoto N, Akira S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol 180 ページ: 5291-5299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasomal degradation of Atoh1 by aberrant Wnt signaling maintains the undifferentiated state of colon cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Aragaki M, Tsuchiya K, Okamoto R, Yoshioka S, Nakamura T, Sakamoto N, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 368 ページ: 923-929
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current pharmacologic therapies and emerging alternatives in the treatment of ulcerative colitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nagahori M, Kanai T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Digestion 77 ページ: 36-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systemic, but not intestinal, IL-7 is essential for the persistence of chronic colitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Kanai T, Nemoto Y, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Sakamoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Immunol 180 ページ: 383-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of plaque assays for hepatitis C virus-JFH1 strain and isolation of mutants with enhanced cytopathogenicity and replication capacity (2008)
  • 著者名/発表者名: Sekine-Osajima Y, Sakamoto N, Mishima K, Nakagawa M, Itsui Y, Tasaka M, Nishimura-Sakurai Y, Chen CH, Kanai T, Tsuchiya K, Wakita T, Enomoto N, Watanabe M.
  • 雑誌名: Virology 371 ページ: 71-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of NKG2D signaling prevents the development of murine CD4+ T cell-mediated colitis (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Kanai T, Totsuka T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nemoto Y, Yoshioka A, Tomita T, Nagaishi T, Sakamoto N, Sakanishi T, Okumura K, Yagita H, Watanabe M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294 ページ: 199-207
  • 査読あり
• [学会発表] IL-17を標的とした腸炎惹起性メモリーT細胞の制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 根本康宏、金井隆典、渡辺守
  • 学会等名: 第50回日本消化器病学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-10-03
• [学会発表] Negatibe feedback regulation of pathogenic CD4+T Cells by increased granulopoiesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Nemoto T, Kanai T, Tohda S, Tptsuka T, Okamoto R, TsuchiyaK, Fukuda T, Yagita H, and Watanabe M.
  • 学会等名: 109^<th> Annual meeting of the AGA Institute
  • 発表場所: San Doego, CA
  • 年月日: 2008-05-20