消化管における炎症から発癌への分子機構の解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390205
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 前田 愼 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40415956)
• 研究分担者: 小椋 啓司 東京大学, 医学部附属病院, 特任講師 (50376456)
• キーワード: 癌 / 炎症

研究概要

1. 胃特異的IKKβノックアウトマウスにおける発がんモデル NF-κB活性化経路の重要なキナーゼIKKβ KOマウスは胎生致死である。そこで胃特異的KOマウスを作成するため、胃特異的IKKβ KOマウスを作成した。これらのマウスにおいて発癌剤であるN-nitrosoureaを投与し、発がんに対する影響を検討した。その結果、腫瘍が抑制されることが明らかとなった。メカニズムとしてIKKβによるDNAダメージシグナルの低下とアポトーシスの抑制によることが明らかとなった。さらに下流の分子としてIL-1alphaを同定し、IL-1RKOマウスについても同様の検討をしたところ、胃癌の発生が抑制された。
2. 大腸癌におけるNF-κB活性化とその阻害による分子標的の可能性の検討
大腸炎症発癌モデルであるAOM/DSSモデルを用いて、IKK阻害剤の効果をけんとうしたところ、その腫瘍発生は有意に抑制され、その分子標的療法の可能性が示唆された。大腸癌において恒常的NF-κBの活性化は約50%に認められが、この活性化は腫瘍増殖に関与していることを昨年示した。そのメカニズムの一つとして、微小環境における炎症の有無が示唆される。そこで、大腸癌細胞の培養上清によるマクロファージの活性化に対する効果の検討を行ったところ、腫瘍細胞内のNF-κB活性化依存的にマクロファージにおけるNF-κBを活性化した。さらにその下流の分子であるIL-6などのサイトカインの分泌も同様に恒常的NF-κBに依存していた。さらにこの活性化にはTLR2が必要であることを示された。現在その活性化分子の同定を試みている。

研究成果

• [雑誌論文] Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 regulates colitis and colitis-associated tumorigenesis via the innate immune responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Hirata Y, Nakagawa H, Sakamoto K, Hikiba Y, Otsuka M, Ijichi H, Ikenoue T, Tateishi K, Akanuma M, Ogura K, Yoshida H, Ichijo H, Omata M, Maeda S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 138 ページ: 1055-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of IkappaB kinase inhibitors in murine colitis-associated tumorigenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Y, Maeda S, Nakagawa H, Hikiba Y, Shibata W, Sakamoto K, Yanai A, Hirata Y, Ogura K, Muto S, Itai A, Omata M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 44 ページ: 935-943
  • 査読あり
• [雑誌論文] IKKβ/NF-κB Activation Controls the Development of Liver Metastasis via IL-6 Expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Hikiba Y, Sakamoto K, Nakagawa H, Hirata Y, Hayakawa Y, Yanai A, Ogura K, Karin M, Omata M.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 50 ページ: 1851-60
  • 査読あり
• [学会発表] Colon cancer-derived factors activate NF-κB in myeloid cells via TLR2 to link inflammation and tumorigenesis (2009)
  • 著者名/発表者名: Shin Maeda, Yohko Hikiba, Kei Sakamoto, Hayato Nakagawa, Yoku Hayakawa, Yoshihiro Hirata, Keiji Ogura, Masao Omata
  • 学会等名: Digestive Disease Week
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-05-05