|
既知の原因遺伝子のいずれにも変異が見出されない特発性心筋症患者集団についての候補遺伝子アプローチにより、肥大型心筋症の新たな原因遺伝子としてANKRD1変異(CARP変異)を同定した。肥大型心筋症関連CARP変異(3種類)はいずれもがタイチンN2Aドメインおよびミオパラジンとの結合性が増強すること、心筋細胞分化後も CARP が核内あるいは核膜周辺に貯留することを見出した。さらに、肥大型心筋症患者にタイチンN2Aドメイン変異(2種類)を見出したが、これらはいずれもCARPとの結合性が増強した。これらのことからタイチンN2A-CARP連関異常が肥大型心筋症の原因となることが強く示唆された。一方、FKTN変異を有する拡張型心筋症患者の臨床的特徴として骨格筋症状、心筋症状の発現以前から持続する高CK血症があることを明らかにした。これらとは別に、心筋特異的ミオシンフォスファターゼ・スモールサブユニットであるM21を高発現するトランスジェニックマウスには心筋のCa感受性増強、心筋肥大、心筋細胞錯走配列、突然死、長期経過後の心不全死が認められたことから、ヒトの肥大型心筋症の忠実なモデル動物であることが明らかとなった。このモデルを用いて検討したところ、ミオシン軽鎖のリン酸化の亢進は観察されないこと、ミオシンフォスファターゼ・ラージサブユニットのリン酸化異常を生じていることが判明した。一方、ラミンA/C変異ノックインマウスの心不全はオスで著明に観察されるが、去勢・卵巣摘出、テストステロン投与、アンドロジェンレセプター阻害剤投与実験を組み合わせることにより、心不全の悪化効果はテストステロンによることを証明した。また、ラミンA/C変異ノックインマウスではアンドロジェンレセプターの核内移行が亢進していることが明らかとなり、心不全発症における性ホルモンの寄与が解明された。
|
