強心作用に関する新しい分子機序の解明、病態との関連解析と新しい治療法への応用

2009 年度 自己評価報告書

• 研究課題/領域番号: 19390211
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 伊藤 正明 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00223181)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2010
• キーワード: 心筋ミオシン / リン酸化 / ミオシン軽鎖キナーゼ / ミオシンホスファターゼ / 心不全

研究概要

心筋におけるミオシン軽鎖(RLC)リン酸化は、収縮のCa^<2+>感受性を亢進させ強心作用に結びつくこと、リン酸化を触媒する酵素であるミオシン軽鎖キナーゼ(MLCK)の発現動態が心不全などの病態で変化することも報告されなど注目を集め、その制御が治療法としても応用できる可能性も考えられる。しかしながら心筋におけるRLCリン酸化に関して、リン酸化に関与する分子、そのin vivoをはじめとする機能、病態との関連など多くの不明な点が残されている。そこで、以下の3点を中心として検討し、心筋RLCリン酸化の心臓における機能、病態との関連を解明し、その制御が心不全などに対する新しい治療法になりうる否かを解析する。
(1)心筋ミオシン軽鎖に関与すると考えられる分子の同定とその生化学的性状解析
(2)心筋RLCリン酸化レベルのin vivoでの機能解析を目的として、リン酸化RLCを脱リン酸化させるミオシンホスファターゼ(MP)や心筋型MLCKの心筋特異的トランスジェニックマウスの作成とそのフェノタイプ解析
(3)心不全などの病態、心負荷をあたえるin vivoでのアゴニスト刺激などにおける、心臓のRLCリン酸化レベルとその心臓の形態、機能との関連を解析

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of myosin phosphatase reduced Ca^<2+> sensitivity of contraction and impairs cardiac function (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizutani H., Okamoto R., Moriki N., Konishi K., Taniguchi M., Fujita S., Dohi K., Onishi K., Suzuki N., Satoh S., Makino N., Itoh T., Hartshorne D. J., Ito M.
  • 雑誌名: Circ J. 74 ページ: 120-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exaggerated hypertensive response to exercise in patients with diastolic heart failure (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato S., Onishi K., Yamanaka T., Dohi K., Yamada N., Wada H., Ito M.
  • 雑誌名: Hypertens. Res. 31 ページ: 679-684
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myosin phosphatase targeting subunit regulates mitosis by antagonizing polo-like kianasel (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashiro S., Yamakita Y., Totsukawa G., Goto H., Kaibuchi K., Ito M., Hartshorne D. J., Matsumura F.
  • 雑誌名: Developmental Cell 14 ページ: 787-794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of adial strain and displacement imaging to quantify wall motion dyssynchrony in patients with left ventricular mechanical dyssynchrony and chronic right ventricular pressure overlord (2008)
  • 著者名/発表者名: Dohi K., Onishi K., Gorcsan III J., Lopez-Candales A., Takamura T., Ota S., Yamada N., Ito M.
  • 雑誌名: Am J.Cardiol. 102 ページ: 1206-1212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of heart rate on mechanical dyssynchrony and left ventricular contractility in patients with heart failure and normal QRS duration (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurita T., Onishi K., Dohi K., Tanabe M., Fujimoto N., Tanigawa T., Setsuda M., Isaka N., Nobori T., Ito M.
  • 雑誌名: Eur.J.Heart Fail. 9 ページ: 637-643
  • 査読あり
• [学会発表] ラット高血圧自然発症モデルに対する種々の降圧薬の効果とミオシン軽鎖リン酸レベルの変化とその機序に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小西克尚, 岡本隆二, 藤田聡, 谷口正弥, 伊藤正明
  • 学会等名: 第39回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-02-05
• [学会発表] 心筋ミオシンホスファターゼの分子性状とその機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 水谷英夫, 森木宣行, 岡本隆二, 井阪直樹,中野赳, 伊藤正明, 大西勝也, 鈴木昇, 佐藤真司, 牧野直樹, David Hartshorne.
  • 学会等名: 第37回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2008-02-02