強心作用に関する新しい分子機序の解明、病態との関連解析と新しい治療法への応用

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390211
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 伊藤 正明 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00223181)
• 研究分担者: 岡本 隆二 三重大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (60378346) ; 大西 勝也 三重大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (40343222)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2010
• キーワード: 心筋ミオシン / リン酸化 / ミオシン軽鎖キナーゼ / ミオシンホスファターゼ / 心不全

研究概要

心筋ミオシン制御軽鎖(MLC2)のリン酸化反応につき、その制御、機能ならびに病態との関連につき検討した。心筋MLC2のリン酸化は、心筋型ミオシン軽鎖キナーゼ(cMLCK)が触媒し、平滑筋型MLCK(smMLCK)やZIPキナーゼは関与しないことが明らかとなった。しかしながら、報告されているcMLCKが発現されていない動物種も存在することが抗体を用いた検討で明らかとなり、別のcMLCK(iso)formの存在も示唆された。cMLCKはsmMLCKとは異なった生化学的分子性状を有していた。心筋ミオシンホスファターゼの心筋特異的トランスジェニックマウスでは、MLC2リン酸化レベル低下と共に、心拡大、心機能低下がみられ、MLC2リン酸化は正常心機能維持にとって重要であることが示唆された。エンドセリンなどのアゴニスト刺激により心筋培養細胞中にcMLCKの発現誘導がみられ、また高血圧心肥大などでその発現、MLC2リン酸化が変化することより、MLC2リン酸化が種々の病態に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of linear block at the left atrial roof in atrial fibrillation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Senga M, Fujii E, Sugiura S, Yamazato S, Sugiura E, Nakamura M, Miyahara M, Ito M.
  • 雑誌名: J.Cardiol. 55 ページ: 322-327
  • 査読あり
• [雑誌論文] Left ventricular contraction-relaxation coupling in normal, hypertrophic, and failing myocardium quantified by speckle-tracking global strain and strain rate imaging. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Dohi K, Onishi K, Kurita T, Tanabe M, Tanigawa T, Isaka N, Ito M.
  • 雑誌名: J.Am.Soc.Echocardol. 23 ページ: 747-754
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique myocardial fibrosis pattern by late gadolinium enhanced magnetic resonance imaging in a patient with isolated noncompaction of the ventricular myocardium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Matsuoka K, Hoshida K, Nakamori S, Ichikawa Y, Tanigawa T, Onishi K, Nakamura T, Sakuma H, Ito M.
  • 雑誌名: Circ.J. 74 ページ: 381-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of myosin phosphatase reduced Ca2+ sensitivity of contraction and impairs cardiac function. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizutani H, Okamoto R, Moriki N, Konishi K, Taniguchi M, Fujita S, Dohi K, Onishi K, Suzuki M, Satoh S, Makino N, Itoh T, Hartshorne DJ, Ito M.
  • 雑誌名: Circ.J. 74 ページ: 120-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regional myocardial perfusion reserve determined by quantitative analysis of myocardial perfusion MRI showed a good correlation with coronary flow velocity reserve by doppler flow wire. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Sakuma H, Onishi K, Ishida M, Kitagawa K, Yamanaka T, Tanigawa T, Kitamura T, Takeda K, Ito M.
  • 雑誌名: Eur.Heart J. 30 ページ: 444-452
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum intact parathyroid hormone levels predict hospitalization for heart failure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto T, Tanigawa T, Onishi K, Fujimoto N, Matsuda A, Nakamori S, Matsuoka K, Nakamura T, Koji T, Ito M.
  • 雑誌名: Heart 95 ページ: 395-398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemodynamic characteristics of patients with diastolic heart failure and hypertension. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto N, Onishi K, Dohi K, Tanabe M, Kurita T, Takamura T, Yamada N, Nobori T, Ito M.
  • 雑誌名: Hypertens.Res. 31 ページ: 1727-1735
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myosin phosphatase targeting subunit regulates mitosis by antagonizing polo-like kianase1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashiro S, Yamakita Y, Totsukawa G, Goto H, Kaibuchi K, Ito M, Hartshorne DJ, Matsumura F.
  • 雑誌名: Dev.Cell 14 ページ: 787-797
  • 査読あり
• [雑誌論文] High glucose induces plasminogen activator inhibitor-1 expression through Rho/Rho-kinase- mediated NF-kB activation in bovine aortic endothelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Okamoto R, Kato S, Konishi K, Mizutani H, Yamada N, Isaka N, Nakano T, Ito M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 196 ページ: 22-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between late gadolinium enhancement and diastolic function in hypertrophic cardiomyopathy assessed by magnetic resonance imaging. (2008)
  • 著者名/発表者名: Motoyasu M, Kurita T, Onishi K, Uemura S, Tanigawa T, Okinaka T, Takeda K, Nakano T, Ito M, Sakuma H.
  • 雑誌名: Circ.J. 72 ページ: 378-383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exaggerated hypertensive response to exercise in patients with diastolic heart failure. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Onishi K, Yamanaka T, Dohi K, Yamada N, Wada H, Ito M.
  • 雑誌名: Hypertens.Res. 31 ページ: 679-684
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of radial strain and displacement imaging to quantify wall motion dyssynchronyin patients with left ventricular mechanical dyssynchrony and chronic right ventricular pressure overlord. (2008)
  • 著者名/発表者名: Dohi K, Onishi K, Gorcsan J III, Lopez-Candales A, Takamura T, Ota S, Yamada N, Ito M.
  • 雑誌名: Am.J.Cardiol. 101 ページ: 1206-1212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Patients with a hypertensive response to exercise have impaired left vetricular diastolic function. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takamura T, Onishi K, Sugimoto T, Kurita T, Fujimoto N, Dohi K, Tanigawa T, Isaka N, Nobori T, Ito M.
  • 雑誌名: Hypertens.Res. 31 ページ: 257-263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of heart rate on mechanical dyssynchrony and left ventricular contractility in patients with heart failure and normal QRS duration. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Onishi K, Dohi K, Tanabe M, Fujimoto N, Tanigawa T, Setsuda M, Isaka N, Nobori T, Ito M.
  • 雑誌名: Eur.J.Heart Fail. 9 ページ: 637-643
  • 査読あり
• [学会発表] 心筋ミオシン軽鎖キナーゼの生化学的性状解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 谷口正弥, 岡本隆二, 後藤至, 藤田聡,小西克尚, 中村真潮, 伊藤正明
  • 学会等名: 第40回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 高松
  • 年月日: 20110204-20110205
• [学会発表] Long term prognostic value of stress perfusion CMR study for the prediction of cardiovascular death and nonfatal acute myocardial infarction in patients with or without preserved left ventricular ejection fraction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Sakuma H, Nakajima H, Kato S, Nakamori S, Kitagawa K, Onishi K, Ito M
  • 学会等名: American Heart Association 2010 Scientifc Sessions.
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] Impaired myocardial perfusion reserve in patients with fatty liver disease assessed by quantitative myocardial perfusion MRI. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamori S, Onishi K, Nakajima H, Kato S, Yoon YE, Kitagawa K, Dohi K, Nakamura M, Sakuma H, Ito M
  • 学会等名: American Heart Association 2010 Scientifc Sessions.
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] ラット高血圧自然発症モデルにおける各種降圧薬のミオシン軽鎖リン酸化レベルに対する効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小西克尚, 岡本隆二, 後藤至, 藤田聡, 谷口正弥, 水谷英夫, 宮原眞敏, 中村真潮, 伊藤正明
  • 学会等名: 第33回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20101015-20101017
• [学会発表] Role of hemodialytic therapy on left venatirular mechanical dyssynchrony in patients with end-stage renal failure quantified by speckle-tracking strain imaging. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dohi K, Murata T, Onishi K, Sugiura E, Sugimoto T, Yamada N, Nomura S, Miyahara M, Nakamura M, Ito M
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2010.
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 20100828-20100901
• [学会発表] Diagnostic utility of serum intact parathyroid hormone in predicting impaired cardiac hemodynamics combined with brain natriuretic peptide in patients with heart failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto T, Dohi K, Nakajima H, Ichikawa K, Nakamori S, Tanabe M, Onishi K, Miyahara M, Nakamura M, Ito M
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2010.
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 20100828-20100901
• [学会発表] Olmesartan, hydralazine and carvedilol decrease myosin light chain phosphorylation in vascular smooth muscle and Partly Exert Their Antihypertensive Effects. (2010)
  • 著者名/発表者名: Konishi K, Okamoto R, Fujita S, Taniguchi M, Mizutani H, Miyahara M, Nakamura M, Ito M
  • 学会等名: 第42回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20100715-20100716
• [学会発表] ラット高血圧自然発症モデルに対する種々の降圧薬の効果とミオシン軽鎖リン酸レベルの変化とその機序に関する検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小西克尚, 岡本隆二, 藤田聡, 谷口正弥, 伊藤正明
  • 学会等名: 第39回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-02-05
• [学会発表] Long term prognostic value of stress perfusion CMR study for the prediction of cardiovascular death and nonfatal acute myocardial infarction in 1009 asian patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Sakuma H, Nakajima H, Kato S, Miyagi H, Nakamori S, Kitagawa K, Onishi K, Nakamura M, Ito M
  • 学会等名: American Heart Association 2009 Scientifc Sessions.
  • 発表場所: Orlando, U.S.A.
  • 年月日: 20091114-20091118
• [学会発表] Human atrial natriuretic peptide preserved infract-related myocardial blood flow quantified by perfusion MRI in patients with acute myocardial infarction. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Tanigawa T, Sakuma H, Sato K, Nakajima H, Nakamori S, Ichikawa Y, Kitagawa K, Matsuoka K, Onishi K, Nakamura T, Ito M
  • 学会等名: American Heart Association 2009 Scientifc Sessions.
  • 発表場所: Orlando, U.S.A.
  • 年月日: 20091114-20091118
• [学会発表] Coupling of systolic and diastolic function and regional synchrony in normal, hypertrophic, and failing myocardium quantified by speckle-tracking echocardiography. (2009)
  • 著者名/発表者名: Dohi K, Onishi K, Takamura T, Sugiura E, Nakajima H, Ichikawa K, Tanabe M, Miyahara M, Nakamura M, Ito M
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2009.
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20090829-20090902
• [学会発表] Presence of myocardial scar is strongly associated with abnormal regional myocardial blood flow in hypertrophic cardiomyopathy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Onishi K, Kurita T, Ishida M, Nagata M, Kitagawa K, Dohi K, Nakamura M, Sakuma H, Ito M
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2009.
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20090829-20090902
• [学会発表] Quantification of left ventricular contraction and relaxation in patients with diastolic heart failure by speckle-tracking strain and strain rateechocardiography. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa E, Dohi K, Onishi K, Takamura T, Nakajima H, IchikawaK, Tanabe M, Tamada H, Miyahara M, Nakamura M, Ito M
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090320-20090323
• [学会発表] Quantification of left ventricular mechanical dyssynchrony in normal, hypertrophied, and dilated myocardium quantified by speckle-tracking strain echocardiography. (2009)
  • 著者名/発表者名: Dohi K, Onishi K, Takamura T, Ogawa E, Nakajima H, Ichikawa K, Tanabe M, Tamada H, Miyahara M, Nakamura M, Ito M
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090320-20090323
• [学会発表] Subendmyocardial perfusion reserve correlated with left ventricular diastolic function in patients with various types of left ventricular hypertrophy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Onishi K, Sakuma H, Takamura T, Nagata M, Nakajima H, Ishida M, Fujimoto N, Dohi K, Takeda K, Ito M
  • 学会等名: American Heart Association 2008 Scientifc Sessions.
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 20081108-20081112
• [学会発表] Hypertension plays an important role on the impairment of myocardial perfusion reserve determined by quantitative analysis of myocardial perfusion MRI. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Onishi K, Kurita T, Ishida M, Takamura T, Ishida N, Dohi K, Nakamura M, Sakuma H, Ito M
  • 学会等名: American Heart Association 2008 Scientifc Sessions.
  • 発表場所: New Orleans, U.S.A.
  • 年月日: 20081108-20081112
• [学会発表] 心筋ミオシンホスファターゼの分子性状とその機能 (2008)
  • 著者名/発表者名: 水谷英夫, 森木宣行, 岡本隆二, 井阪直樹,中野赳, 伊藤正明, 大西勝也, 鈴木昇, 佐藤真司, 牧野直樹, David Hartshorne.
  • 学会等名: 第37回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2008-02-02
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.medic.mie-u.ac.jp/naika1/classroom/research/a01.html