イオンチャネル病としての遺伝性不整脈の遺伝型・表現型関連の研究

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390212
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 堀江 稔 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (90183938)
• 研究分担者: 伊藤 英樹 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (30402738) ; 辻 啓子 滋賀医科大学, 医学部, 特任助教 (70432309)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 生理学 / 遺伝子 / 蛋白質 / イオンチャネル

研究概要

遺伝性不整脈の一部は、収縮を司る蛋白分子である心筋のイオン・チャネルやその調節蛋白をコードする遺伝子の変異や多型(単一塩基多型=Single Nucleotide Polymorphism以下SNP)のためにチャネルの働きが変化して発症する病気、すなわち『イオン・チャネル病』であることが分かってきた。中でもQT延長症候群は、著しいQT時間の延長とtorsade de pointes(以下TdP)を起こす家族性LQTSは比較的若年者に見られ、心臓突然死を起こすことから多くの研究者が行われてきた。本研究課題では、QT延長症候群における遺伝子異常と病像との関連について機能解析を通して解明した。ひとつは、薬剤性を含む2次性QT延長症候群における遺伝的な背景を明らかとした。ついで、2次性QT延長症候群の発症に従来、関与されると報告されていたKCNE1のSNPであるD85Nが、実際、病像を発現し得る、いわゆるDisease-causing SNPであることを明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] High prevalence of early repolarization in short QT syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Itoh H, Horie M, et al
  • 雑誌名: Heart Rhythm 7 ページ: 647-652
  • 査読あり
• [雑誌論文] P-wave and the development of atrial fibrillation (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishida K, Horie M, et al
  • 雑誌名: Heart Rhythm 7 ページ: 289-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] QTc prolongation and antipsychotic medication in 1017 patients with schizophrenia (2010)
  • 著者名/発表者名: Ozeki Y, Horie M, et al
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology & BiologicalPsychiatry 34 ページ: 401-405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics and genetic background of congenital long QT syndrome diagnosed in fetal, neonatal and infantile life. A nation-wide questionnaire survey in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Horigome H, Horie M, et al
  • 雑誌名: Journal of American College of Cardiology 3 ページ: 10-17
  • 査読あり
• [雑誌論文] KCNE2 modulation of Kv4. 3 current and its potential role in fatal rhythm disorders (2010)
  • 著者名/発表者名: Wu J, Itoh H, Horie M, et al
  • 雑誌名: Heart Rhythm 7 ページ: 199-205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of channel function after alteration of amino acid residues at the pore center of KCNQ1 channel (2009)
  • 著者名/発表者名: Irar T, Horie M, et al
  • 雑誌名: BBRC 378(3) ページ: 589-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenergic regulation of the rapid component of delayed rectifier K+ current : Implications for arrhythmogenesis in LQT2 patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Zankov DP, Tsuji K, Horie M, et al
  • 雑誌名: Heart Rhythm 6(7) ページ: 1038-1046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aorto-Pulmonary artery dissection. (2009)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Horie M, et al
  • 雑誌名: Journal of American College of Cardiology 54(21) ページ: 1990
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel KCNH2 mutation as a modifier for short QT interval (2009)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Horie M, et al
  • 雑誌名: Int J Cardiol 137(1) ページ: 83-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel KCNE3 mutation reduces repolarizing potassium current and associated with long QT syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Tsuji K, Horie M, et al
  • 雑誌名: Hum Mutat 30 ページ: 557-563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal treatment strategy for patients with paroxysmal atrial fibrillation (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S, J-RHYTHM Investigators, et al
  • 雑誌名: Circ J(J-RHYTHM Study) 73 ページ: 242-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor mediates partially hyposmotic-induced increase of IKs current in guinea pig atrium (2009)
  • 著者名/発表者名: Zankov DP, Horie M, et al
  • 雑誌名: Pflugers Archiv-European Journal of Physiology 458 ページ: 837-849
  • 査読あり
• [雑誌論文] D85N, a KCNE1 polymorphism, is a disease-causing gene variant in long QT syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishio Y, Horie M, et al
  • 雑誌名: Journal of American College of Cardiology 54(9) ページ: 812-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term prognosis of probands of Brugada-pattern ST-Elevation in leads V1-V3 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamakura S, Horie M, et al
  • 雑誌名: Circulation Arrhythmia and Electrophysiology 2(5) ページ: 495-503
  • 査読あり
• [雑誌論文] Latent genetic backgrounds and molecular pathogenesis in drug-induced long QT syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Horie M, et al
  • 雑誌名: Circulation Arrhythmia and Electrophysiology 2(5) ページ: 511-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation associated with Jervell and Lange-Nielsen syndrome in a Japanese family (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Horie M, et al
  • 雑誌名: Circ J 72(5) ページ: 687-693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-and genotype-specific triggers for life-threatening arrhythmia in the genotyped long-QT syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Itoh H, Tsuji K, Horie M, et al
  • 雑誌名: J Cardiovasc Electrophysiol 19(8) ページ: 794-799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation site dependent variability of cardiac events in LQT2 form of congenital long-QT syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagaoka I, Itoh H, Horie M, et al
  • 雑誌名: Circ J 72(5) ページ: 694-699
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel SCN5Again-of-function mutation M1875T associated with familial atrial fibrillation (2008)
  • 著者名/発表者名: Makiyama T, Tsuji K, Itoh H, Horie M, et al
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 52(16) ページ: 1326-1334
  • 査読あり
• [雑誌論文] The factors contributing to whether or not hypertensive patients bring their home blood pressure record to the outpatient exam (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamaki S, Horie M, et al
  • 雑誌名: Intern Med 47(18) ページ: 1561-1565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation analysis of the glycerol-3 phosphate dehydrogenase-1 like (GPD1L) gene in Japanese patients with Brugada syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Makiyama T, Tsuji K, Horie M, et al
  • 雑誌名: Circ J 72 ページ: 1705-1706
  • 査読あり
• [雑誌論文] The E1784K mutation in SCN5A is associated with mixed clinical phenotype of type 3 long QT syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Horie M, Itoh H, et al
  • 雑誌名: J Clin Invest 118(6) ページ: 2219-2229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hydroxyzine, a First Generation H1-Receptor Antagonist, Inhibits Human Ether-a-go-go?Related Gene (HERG) Current and Causes Syncope in a Patient With the HERG Mutation (2008)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Itoh H, Tsuji K, Horie M, et al
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 108 ページ: 462-471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic background of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/Cardiomyopathy:Time to start asian registry! (2008)
  • 著者名/発表者名: Horie M, et al
  • 雑誌名: Journal of Arrhythmia 24 ページ: 195-199
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1(AT) receptor and swelling-activated increase of the slow component of the delayed rectifier K+ current (Iks)in guinea pig atrial cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Zankov D, Horie M, et al
  • 雑誌名: J Physiol Sci 57 ページ: S227
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlations of KCNJ2 mutations in Japanese patients with Andersen-Tawil syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Haruna Y, Tsuji K, Horie M, et al
  • 雑誌名: Hum Mutat 28(2) ページ: 208
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-and C-terminal KCNE1 mutations cause distinct phenotypes of long QT syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Tauji K, Itoh H, Horie M, et al
  • 雑誌名: Heart Rhythm 4(3) ページ: 332-40
• [雑誌論文] Stimulatory action of protein kinase Cvarepsilon isoform on the slow component of delayed rectifier K(+) current in guinea-pig atrial myocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Toda H, Horie M, et al
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 150 ページ: 1011-1021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanistic basis for the pathogenesis of long QT syndrome associated with a common splicing mutation in KCNQ1 gene (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsuji K, Horie M, et al
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 42(3) ページ: 662-669
  • 査読あり
• [雑誌論文] A paradoxical effect of lidocaine for the N406S mutation of SCN5A associated with Brugada syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Tsuji K, Horie M, Imoto K.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 121(3) ページ: 249-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disorders of Cardiac Repolarization-Long QT and Short QT Syndromes- (2007)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Ito H.
  • 雑誌名: Circ J 71 ページ: A50-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Common Long QT Syndrome Mutation KCNQ1/A341V Causes Unusually Severe Clinical Manifestations in Patients with Different Ethnic Backgrounds (2007)
  • 著者名/発表者名: Crotti L, Horie M, et al
  • 雑誌名: Toward a Mutation-specific Risk Stratification. Circulation 116 ページ: 2366-2375
• [雑誌論文] on of Atrial Arrhythmia and Sinus Node Dysfunction in Patients with Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2007)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo N, Horie M, et al
  • 雑誌名: Circ J 71(10) ページ: 1606-1609
  • 査読あり
• [雑誌論文] A family of hereditary long QT syndrome caused by Q738X HERG mutation
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Tsuji K, Horie M, et al
  • 雑誌名: Int J Cardiol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel SCN5A mutation associated with the linker between III and IV domains of Na(v)1. 5 in a neonate with fatal long QT syndrome
  • 著者名/発表者名: Yamamura K, Horie M, et al
  • 雑誌名: Int J Cardiol. (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Structure-function relationships of K channels (2009)
  • 著者名/発表者名: Horie M.
  • 学会等名: 2nd Asia pacific heart rhythm society science session(APHRS2009)
  • 発表場所: Beijin, China
  • 年月日: 20091022-20091025
• [学会発表] Overlap syndromes in inherited arrhythmia disorders (2009)
  • 著者名/発表者名: Horie M
  • 学会等名: ISHNE 2009
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20090604-20090606
• [学会発表] Mechanistic basis of heart rhythm disorders in ion channel diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Hoire M
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090320-20090322
• [学会発表] Event ECG recording is useful tool for atrial fibrillation (AF) recurrence after pulmonary vein isolation (PVI) (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Nakazawa Y, Yao T, Ashihara T, Joh H, Itoh H, Sugimoto Y, Horie M
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090320-20090322
• [学会発表] Latent genetic backgrounds and molecular pathogenesis of drug-induced long QT syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Watanabe E, Watanabe I, Sakaguchi T, Makiyama T, Akao M, Oono S, Zenda N, Higashi Y, Mori C, Okajima K, Matsuura H, Horie M
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090320-20090322
• [学会発表] Severer phenotypes of long QT syndrome are associated with compound mutations: A multicenter study (2009)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Shimizu W, Yamagata K, Sakaguchi T, Oono S, Makiyama T, Akao M, Noda T, Miyamoto Y, Kamakura S, Horie M
  • 学会等名: 第73回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20090320-20090322
• [学会発表] Multiple mechanisms underlie long QT syndrome by the change of amino acid R259 in the intracellular S4-S5 linker of KCNQ1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Tsuji K, Makiyama T, Nishio Y, Akao M, Kita T, Horie M
  • 学会等名: Cardiorhythm2009
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 20090220-20090222
• [学会発表] Clinical Features in a Common Mutation and Underlying Biophysical Mechanisms (2007)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Behr E, Shimizu W, Horie M, Crotti L, Itoh H, Miyamoto K, Kamakura S, Tsutsui H, Schwartz PJ, George AL Jr, Roden DM.Overlap Between LQT3, Brugada Syndrome:
  • 学会等名: The American Heart Association Scientific Sessions 2007
  • 発表場所: U.S. A
  • 年月日: 2007-11-05
• [学会発表] Familial Dilated Cardiomyopathy with Conduction Disease Caused by a Lamin A/C Mutation: Efficacy of the Cardiac Resynchronization Therapy with a Defibrillator (2007)
  • 著者名/発表者名: Makiyama T, Akao M, Shizuta S, Doi T, Ohno S, Nishio Y, Kimura T, Horie M.
  • 学会等名: The American Heart Association Scientific Sessions 2007
  • 発表場所: U.S. A
  • 年月日: 2007-11-05
• [図書] 心房細動今日の治療方針私はこう治療している2010年度版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀江稔
  • 総ページ数: 300-302
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Annual Review循環器2010:ARB/ACE-Iによる心房細動抑止効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀江稔
  • 総ページ数: 182-188
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 脚ブロック循環器疾患最新の治療2010-2011 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀江稔
  • 総ページ数: 287-290
  • 出版者: 南江堂
• [図書] QT延長症候群循環器疾患のサイエンス (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀江稔
  • 総ページ数: 155-159
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 今日の治療方針私はこう治療している2010年度版:心房細動 (2010)
  • 著者名/発表者名: 堀江稔
  • 総ページ数: 300-302
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 重篤副作用疾患別対応マニュアル:心室頻拍 (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀江稔
  • 総ページ数: 1-20
  • 出版者: 厚生労働省
• [図書] 心房リモデリング. 最新医学別冊新しい診断と治療のABC15循環器2心房細動(改訂第2版) (2009)
  • 著者名/発表者名: 堀江稔
  • 総ページ数: 59-66
  • 出版者: 最新医学社
• [図書] 不整脈治療薬の催不整脈作用.循環器病疾患最新の治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀江稔
  • 総ページ数: 325-326
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 不整脈予防におけるARB,ACE阻害薬とアルドステロン拮抗薬 (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀江稔,奥村謙,小野克重,平岡昌和
  • 出版者: 株式会社ライフメディコム
• [図書] 不整脈とイオン・チャネル病.循環器内科治療ガイドライン-最新の診療指針- (2008)
  • 著者名/発表者名: 堀江稔
  • 総ページ数: 184-185
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 致死性不整脈の遺伝子診断.Annual Review循環器2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊藤英樹,堀江稔
  • 総ページ数: 191-195
  • 出版者: 中外医学社
• [備考]
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqmed1/shiga_image/top.html