腎臓における低酸素応答経路の網羅的機能解析とその治療応用

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390228
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 南学 正臣 東京大学, 医学部・附属病院, 特任講師 (90311620)
• 研究分担者: 稲城 玲子 東京大学, 医学部・附属病院, 特任研究員 (50232509) ; 和田 健彦 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (90447409) ; 花房 規男 東京大学, 医学部・附属病院, 講師 (90396739)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2008
• キーワード: 虚血 / 慢性腎臓病 / 低酸素 / 血管新生 / 腫瘍 / HIF / 腎不全

研究概要

低酸素状態において代償性の血管新生を司るVEGFの新たな調節因子として、MAP3K6が働いていることを、siRNA libraryをスクリーニングすることによって見出した。血管新生のアッセイや、MAP3K6をノックダウンした癌細胞株の移植実験により、MAP3K6によるVEGFの発現調節が生理的に重要であることを証明した。
並行して、慢性低酸素腎の網羅的遺伝子発現解析を行い、 metallothionein の新しい低酸素に対する防御機構を示した。同様の解析により、低酸素腎において腎臓に内因性にヘモグロビンが発現しており抗酸化能を持っていること、一方 Cu/Zn SOD の発現は減少しておりこれがTNF-alpha によることも見出し、腎臓の低酸素病態を理解するための知見を蓄積した。

研究成果

• [雑誌論文] Nangaku M : Metallothionein is up-regulated by hypoxia and stabilizes HIF in the kidney (2009)
  • 著者名/発表者名: Kojima I, Tanaka T, Inagi R, Nishi H, Aburatani H, Kato H, Miyata T, Fujita T
  • 雑誌名: Kidney Int 75 ページ: 268-277
• [雑誌論文] Nangaku M : Hemoglobin is expressed as anti-oxidant factor by mesangial cell (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishi H, Inagi R, Kato H, Tanemoto M, Kojima I, Son D, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 19 ページ: 1500-1508
• [雑誌論文] Nangaku M : Preconditioning of endoplasmic reticulum (ER) stress ameliorated anti-Thy1 glomerulonephritis of rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Inagi R, Kumagai T, Miyata T, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 19 ページ: 915-922
• [雑誌論文] Nangaku M : Chronic hypoxia aggravates renal injury via suppression of Cu/Zn-SOD-a proteomic analysis (2008)
  • 著者名/発表者名: Son D, Kojima I, Inagi R, Matsumoto M, Fujita T
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 294 ページ: F62-72
• [雑誌論文] Nangaku M : Albumin suppresses vascular endothelial growth factor via alteration of hypoxia-inducible factor / hypoxia-responsive element pathway (2008)
  • 著者名/発表者名: Katavetin P, Inagi R, Miyata T, Tanaka T, Sassa R, Ingelfinger JR, Fujita T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 367 ページ: 305-310
• [雑誌論文] Fujita T : HIF and renal disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M, Inagi R, Miyata T
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol 110 ページ: e1-7
• [雑誌論文] Fujita T : Activation of the renin-angiotensin system and chronic hypoxia of the kidney (2008)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 雑誌名: Hypertens Res 31 ページ: 175-184
• [雑誌論文] Miyata T : The role of chronic hypoxia in kidney disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M, Nishi H
  • 雑誌名: Chin Med J 121 ページ: 257-264
• [雑誌論文] van Ypersele de Strihou C, Miyata T : A novel class of prolyl hydroxylase inhibitors induces angiogenesis and exerts organ protection against ischemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M, Izuhara Y, Takizawa S, Yamashita T, Fujii-Kuriyama Y, Ohneda O, Yamamoto M
  • 雑誌名: Arterio Thromb Vasc Biol 27 ページ: 2548-2554
• [雑誌論文] Nangaku M : Protective role of HIF-2 alpha against ischemic damage and oxidative stress in the kidney (2007)
  • 著者名/発表者名: Kojima I, Tanaka T, Inagi R, Kato H, Yamashita T, Sakiyama A, Ohneda O, Takeda N, Sata M, Miyata T, Fujita T
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 18 ページ: 1218-1226
• [雑誌論文] Nangaku M : Darbepoetin protects podocytes by preservation of the cytoskeleton and nephrin distribution (2007)
  • 著者名/発表者名: Eto N, Wada T, Inagi R, Takano H, Shimizu A, Kato H, Kurihara H, Kawachi H, Shankland SJ, Fujita T
  • 雑誌名: Kidney Int 72 ページ: 455-463
• [雑誌論文] Nangaku M : Erythropoietin induces heme oxygenase-1 expression and attenuates oxidative stress (2007)
  • 著者名/発表者名: Katavetin P, Inagi R, Miyata T, Sassa R, Adler S, Eto N, Kato H, Fujita T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 359 ページ: 928-934
• [雑誌論文] Fujita T : Receptor-independent intracellular radical scavenging activity of an angiotensin II receptor blocker (2007)
  • 著者名/発表者名: Shao J, Nangaku M, Inagi R, Kato H, Miyata T, Matsusaka T, Noiri E
  • 雑誌名: J Hypertens 25 ページ: 1643-1649
• [雑誌論文] Eckardt KU : Hypoxia and the HIF system in kidney disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 雑誌名: J Mol Med 85 ページ: 1325-1330
• [雑誌論文] Inagi R : Glyoxalse I overexpression ameliorates renal ischemia-reperfusion injury in rats
  • 著者名/発表者名: Kumagai T, Nangaku M, Kojima I, Nagai R, Ingelfinger JR, Miyata T, Fujita T
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol in press
• [雑誌論文] Nangaku M : Suppression of MAP3 kinase 6 mediates anti-angiogenic and tumor-suppressive effects via VEGF repression
  • 著者名/発表者名: Eto N, Miyagishi Y, Inagi R, Fujita T
  • 雑誌名: Am J Pathol in press
• [学会発表] Transgenic Overexpression of Cytoglobin Improves the Kidney Ischemia/Reperfusion Injury Via Amelioration of Oxidative Stress (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishi, et.al.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20081106-08
• [学会発表] Endoplasmic Reticulum Stress Induces Autophagy in Renal Proximal Tubular Cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawakami, et.al.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20081106-08
• [学会発表] Glyoxalase I Relieves Endoplasmic Reticulum Stress Induced by Hypoxia (2008)
  • 著者名/発表者名: Inagi, et.al.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20081106-08
• [学会発表] Microarray Analysis of Chronic Hypoxic Kidney Revealed Activation of HIF by Metallothionein (2008)
  • 著者名/発表者名: Kojima, et.al.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 20081106-08
• [学会発表] Glyoxalase I overexpression lowers oxidative stress and ameliorates renal ischemia-reperfusion injury in the rat (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumagai, et.al.
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 20080115-20
• [学会発表] Microarray analysis of chronic hypoxic kidney revealed activation of HIF by metallothionein (2008)
  • 著者名/発表者名: Kojima, et.al.
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 20080115-20
• [学会発表] A novel class of prolyl hydroxylase inhibitors induces angiogenesis and exerts organ protection against ischemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Nangaku, et.al.
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 20080115-20
• [学会発表] MAP3 kinase 6 mediates VEGF expression and participates in tumorigenesis and angiogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Eto, et.al.
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 20080115-20
• [学会発表] Chronic hypoxia aggravates renal injury via suppression of Cu/Zn-SOD-a proteomic analysis (2008)
  • 著者名/発表者名: Son, et.al.
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 20080115-20
• [学会発表] Glyoxalase I overexpression lowers hypoxia-induced oxidative stress and ameliorates renal ischemia-reperfusion injury in the rat (2008)
  • 著者名/発表者名: Kumagai, et.al.
  • 学会等名: International Society of Oxygen Transport to Tissues
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2008-08-04
• [学会発表] Preconditioning with endoplasmic reticulum stress ameliorates anti-Thy1 glomerulonephritis in rats (2008)
  • 著者名/発表者名: Inagi, et.al.
  • 学会等名: Congress of ERA/EDTA
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2008-05-11
• [学会発表] Darbepoetin Ameliorates Urinary Protein Excretion by Preservation of the Cytoskeleton and Nephrin Distribution in the Podocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Eto, et.al.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20071031-1105
• [学会発表] Suppression of MAP3 Kinase 6 Mediates Anti-Angiogenic and Tumor-Suppressive Effects Via VEGF Repression (2007)
  • 著者名/発表者名: Eto, et.al.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20071031-1105
• [学会発表] A Novel Class of Prolyl Hydroxylase Inhibitors Induces Angiogenesis and Exerts Organ Protection Against Ischemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Nangaku, et.al.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20071031-1105
• [学会発表] Chronic Hypoxia Aggravates Renal Injury Via Suppression of Cu/Zn-SOD-A Proteomic Analysis (2007)
  • 著者名/発表者名: Son, et.al.
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20071031-1105
• [学会発表] Cytoglobin, a Novel Me mber of the Globin Family, Protects the Kidney Against Oxidative Stres s under Ischemic Conditions (2007)
  • 著者名/発表者名: Nishi, et.al.
  • 学会等名: Americ an Society of Nephrology
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20071031-1105