筋萎縮性側索硬化症モデルマウスの免疫療法とミクログリアの病態解析についての研究

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390240
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 漆谷 真 滋賀医科大学, 分子神経科学研究センター, 准教授 (60332326)
• 連携研究者: 高橋 良輔 京都大学, 医学部, 教授 (90216771) ; 舘野 美成子 国立精神神経センター, 神経研究所, 室長 (50332325)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 神経病態生化学

研究概要

難治性神経変性疾患であるALSは原因不明で有効な治療法が存在しない。我々はスーパーオキシドジスムターゼ1(SOD1)の突然変異を有する家族性ALSのモデルマウスを用いてワクチン療法の改良と新規抗体療法の開発、ミクログリアがALS病態に及ぼす役割について検討した。その結果、野生型SOD1の金属非配位状態(アポ型)がワクチンとして有効であり、その投与によって脊髄病巣でインターロイキン4(IL4)の発現が増加し、炎症促進サイトカインであるtumor necrosis factor α(TNF)やinterferon gamma (IFNγ)の発現が抑制されることを明らかにした。さらに変異SOD1を特異的に認識するモノクローナル抗体の開発に成功し、そのALSモデルマウスへの髄腔内投与法の開発と進行抑制効果を確認した。また細胞外に分泌されたミクログリアがCD14を介して活性化され神経毒性を有することを明らかにした。ワクチンと抗体療法は、抗原の特化や抗体の分子変換によって今後さらに発展が見込まれる。

研究成果

• [雑誌論文] Synergistic effect between proteasome and autophagosome in the clearance of poly-ubiquitinated TDP-43. (2010)
  • 著者名/発表者名: Urushitani M, Sato T, Bamba H, Hisa Y, Tooyama I.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 88 ページ: 784-797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular mutant SOD1 induces microglial-mediated motoneuron injury (2010)
  • 著者名/発表者名: Zhao W, Beers DR, Henkel JS, Zhang W, Urushitani M, Julien JP, Appel SH.
  • 雑誌名: Glia 58 ページ: 231-243
  • 査読あり
• [雑誌論文] 家族性ALSマウスモデルの免疫療法 (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷真
  • 雑誌名: 実験医学増刊号3月号
• [雑誌論文] Chromogranin B P413L variant as risk factor and modifier of disease onset for amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl (2009)
  • 著者名/発表者名: Gros-Louis F, Andersen PM, Dupre N, Urushitani M, Dion P, Souchon F, D'Amour M, Camu W, Meininger V, Bouchard JP, Rouleau GA, Julien JP.
  • 雑誌名: Acad Sci U S A 106 ページ: 21777-21782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Axonal ligation induces transient nuclear exclusion of TDP-43 in brainstem motor neurons. Neuroscience 2009 (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Takeuchi S, Saito A, Ding W, Matsuura H, Bamba H, Hisa Y, Tooyama I, Urushitani M.
  • 雑誌名: Neuroscience 164 ページ: 1565-1578
  • 査読あり
• [雑誌論文] 筋萎縮性側索硬化症に対するワクチン・抗体療法の展望 (2009)
  • 著者名/発表者名: 漆谷真
  • 雑誌名: 難病とケア 15 ページ: 35-39
• [雑誌論文] The endoplasmic reticulum-Golgi pathway is a major target for translocation and aggregation of mutant superoxide dismutase linked to ALS. (2008)
  • 著者名/発表者名: Urushitani M, Abou Ezzi S, Matsuo A, Tooyama I, Julien JP.
  • 雑誌名: FASEB J 22 ページ: 2476-2487
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALSモデルマウスの免疫療法と今後の展望 (2008)
  • 著者名/発表者名: 漆谷真
  • 雑誌名: Brain and Nerve 60 ページ: 643-651
• [雑誌論文] Wild-type SOD1 acquires properties of ALS-linked SOD1 mutants through oxidation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Abou Ezzi S, Urushitani M, Julien JP.
  • 雑誌名: J Neurochem 102 ページ: 170-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic effects of immunization with mutant superoxide dismutase in mice models of ALS (2007)
  • 著者名/発表者名: Urushitani M, Abou Ezzi S, Julien JP.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 104 ページ: 2495-2500
  • 査読あり
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症の免疫療法について (2010)
  • 著者名/発表者名: 漆谷真
  • 学会等名: 神経免疫学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] Neuronal overexpression of chromogranin A accelerates motor neuron degeneration in a mouse model of ALS. (2009)
  • 著者名/発表者名: Abou Ezzi S, Urushitani M, Lariviere R, Julien JP.
  • 学会等名: 20th International Symposium on ALS/MND
  • 発表場所: Berlin
  • 年月日: 20091207-20091210
• [学会発表] 免疫療法によるALSの治療戦略 (2009)
  • 著者名/発表者名: 漆谷真
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20090500
• [学会発表] Axonal strangulation induced peripheral accumulation and nuclear reduction of TDP43 in brainstem motor neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Takeuchi S, Saitoh A, Hisa Y, Tooyama I, Urushitani M.
  • 学会等名: Annual Meeting of Neuroscience.
  • 発表場所: Washington D.C.
  • 年月日: 20081100
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症におけるミスフォールドタンパクの多様性機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 漆谷真
  • 学会等名: 第17回日本アポトーシス研究会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20080800
• [学会発表] Genetic screening study of CHGA and CHGB variants in a cohort of patients with amyotrophic lateral sclerosis (2008)
  • 著者名/発表者名: Dupre N, Gros-Louis F, Andersen P, Urushitani M, Meininger V, Salachas F, Camu W, Bouchard JP, Rouleau G, Julien JP.
  • 学会等名: Annual meeting of American Academy of Neurology
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 20080400
• [学会発表] Oxidized wild type SOD1 acquires toxic properties reminiscent of mutant SOD1 species (2007)
  • 著者名/発表者名: Abou Ezzi S, Urushitani M, Julien JP.
  • 学会等名: Annual Meeting of Neuroscience. Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 20071100
• [学会発表] The Activation of Microglia by Mutant SOD1 Protein: A Novel Link between Innate Immunity and ALS. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhao W, Beer DR, Henkel JS, Zhang W, Urushitani M, Julien JP, Appel S.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting, American Academy of Neurology
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 20070500
• [備考]
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~uru/index.html
• [産業財産権] Antibodies and their use in the treatment, prevention and diagnosis of a disease associated with SOD1 abnormalities (2008)
  • 発明者名: Jean-Pierre Julien, Makoto Urushitani
  • 権利者名: Universite Laval
  • 産業財産権番号: 特許番号:WO/2007/025385
  • 出願年月日: 2008-08-03
• [産業財産権] ケト・エノール互変異性を利用した診断薬
  • 発明者名: 遠山育夫、漆谷真、田口弘康、白井伸明、平尾浩一、加藤雅也、柳沢大治郎
  • 権利者名: 滋賀医科大学
  • 産業財産権番号: 特許特願2009-45531