NADPHを仲立ちとする酵素ネットワークに焦点を当てた脂肪組織機能異常の機序解明

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390248
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 益崎 裕章 京都大学, 医学研究科, 助教 (00291899)
• 研究分担者: 田守 義和 神戸大学, 医学系研究科, 助教 (90379397) ; 箕越 靖彦 生理学研究所, 発達生理学系, 教授 (10200099)
• キーワード: 代謝学 / 糖尿病学 / 脂肪組織

研究概要

メタボリックシンドローム基盤病態としての"脂肪組織の機能異常"に注目し、肥満の脂肪組織における細胞内グルココルチコイド活性化酵素、11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1(11β-HSD1)の制御異常の分子メカニズムを検討している。脂肪組織11β-HSD1が担うグルココルチコイド作用の病的過剰は脂肪細胞ホルモン、サイトカイン、ケモカインの分泌制御異常を惹起し、脂肪組織機能異常を引き起こすことが私達の先行研究で明らかになっている。本年度は11β-HSD1が酵素活性を発揮するためにNADPHが必須であることに注目し、脂肪組織におけるNADPH供給・受容系ネットワークと11β-HSD1の関連を解析した。ヒト皮下脂肪組織の遺伝子発現プロファイリング(ヒト試料を用いた臨床研究:京都大学医の倫理委員会553、2004年より承認)の結果、脂肪組織における11β-HSD1発現レベルはNADPHを供給する酵素であるhexose 6-phospatede hydrogenase(H6PD)やペントースリン酸経路(PPP)に関わる酵素であるglucose-6-phospate dehydrogenase(G6PD:これはPPPの律速酵素である)の発現レベルと強い正の相関を示し、また、G6PD強制発現脂肪細胞では11β-HSD1活性が上昇し、細胞内グルココルチコイド再活性化が充進することが明らかとなった。ヒト型11β-HSD1トランスジェニックマウスとG6PDトランスジェニックマウスとの交配の準備を進めている。また、肥満の脂肪組織でなぜ11β-HSD1活性が亢進するのかというメカニズムについては肥満の脂肪組織で増加するセラミドシグナルが転写因子C/EBPβの誘導を介して11β-HSD1の発現を誘導し、産生されたグルココルチコイドがスフィンゴミエリナーゼを介してさらにセラミドを増加させるという作用循環が初めて明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Central Melanocortin Signaling Restores Skeletal Muscle AMP-Activated Protein Kinase Phosphorylation in Mice Feda High-Fat Diet (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Tanaka, H. Masuzaki, S. Yasue, K. Ebihara, T. Shiuchi, T. Ishii, N. Arai, M. Hirata, H. Yamamoto, T. Hayashi, K. Hosoda, Y. Minokoshi, K. Nakao.
  • 雑誌名: Cell Metab. 5 ページ: 395-402
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ceramide and AMP-activated Protein Kinase are Two Novel Regulators of 11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Expression and Actovity in Cultured Preadipocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: N. Arai, H. Masuzaki, T. Tanaka, T. Ishii, S. Yasue, N. Kobayashi, T. Tomita, M. Noguchi, T. Kusakabe, H. Tanioka, H. Hige, F. Miyanaga, J. Fujikura, K. Ebihara, M. Hirata, K. Hosoda, H. Sawai, Y. Minokoshi, K. Nakao
  • 雑誌名: Endocrinology 148 ページ: 5268-5277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bezafibrate regulates the expression and enzyme activity of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in murine adipose tissue and 3T3-L1 adipocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: S. Nakano, Y. Inada, H. Masuzaki, T. Tanaka, S. Yasue, T. Ishii, N. Arai, K. Ebihara, K. Hosoda, K. Maruyama, Y. Yamazaki, N. Shibata, K. Nakao
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. (Endocrinol Metab) 292 ページ: E1213-E1222
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmentation of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774. 1 macrophages-Role of 11β-HSD1 in pro-inflammatory properties in macrophages- (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Ishii, H. Masuzaki, T. Tanaka, N. Arai, S. Yasue, N. Kobayashi, M. Noguchi, J. Fujikura, K. Ebihara, K. Hosoda, K. Nakao.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 581 ページ: 349-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neonatal Exposure to Leptin Augments Diet-induced Obesity in Leptin-deficient ob/ob Mice (2007)
  • 著者名/発表者名: S. Yura, H. Itoh, N. Sagawa, H. Yamamoto, H. Masuzaki, K. Nakao, M. Kawamura, H. Mogami, Y. Ogawa, S. Fuiii.
  • 雑誌名: Obesity (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic derangements in an adult patient with tetralogy of Fallot: Possible role of chronic systemic hypoxia (2007)
  • 著者名/発表者名: E. Harada, H. Yasue, Y. Mizuno, T. Ito, S. Naritsugu, S. Yasue, H. Masuzaki
  • 雑誌名: Am J Med Sci 334 ページ: 301-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of leptin-replacement therapy and possible mechanisms of leptinactions in patients with generalized lipodystrophy (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Ebihara, T. Kusakabe, M. Hirata, H. Masuzaki, F. Miyanaga, N. Kobayashi, T. Tanaka, H. Chusho, T. Miyazawa, T. Hayashi, K. Hosoda, Y. Ogawa, AM. Depaoli, M. Fukushima, K. Nakao.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 92 ページ: 532-541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rbp-j regulates expansion of pancreatic epithelial cells and their differentiation into exocrine cells during mouse development (2007)
  • 著者名/発表者名: J. Fujikura, K. Hosoda, Y. Kawaguchi, M. Noguchi, H. Iwakura, S. Odori, E. Mori, T. Tomita, M. Hirata, K. Ebihara, H. Masuzaki, A. Fukuda, K. Furuyama, K. Tanigaki, D. Yabe, K. Nakao.
  • 雑誌名: Dev Dyn. 236 ページ: 2779-2791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Single Nucleotide Polymorphism in MTMR9 Gene with Obesity (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Yanagiya, A. Tanabe, A. Iida, S. Saito, A. Sekine, A. Takahashi, T. Tsunoda, S. Kamohara, Y. Nakata, K. Kotani, R. Komatstu, N. Itoh, I. Mineo, J. Wada, H. Masuzaki, M. Yoneda, A. Nakajima, S. Miyazaki, K. Tokunaga, M. Kawamoto, T. Funahashi, K. Hamaguchi, K. Tanaka, K. Yamada, T. Hanafusa, S. Oikawa, H. Yoshimatsu, K. Nakao, T. Sakata, Y. Matsuzawa, N. Kamatani, Y. Nakamura, K. Hotta.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 3017-3026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Acute Activation of 5'-AMP-Activated Protein Kinase on Glycogen Regulation in Isolated Rat Skeletal Muscle (2007)
  • 著者名/発表者名: L. Miyamoto, T. Toyoda, T. Hayashi, S. Yonemitsu, M. Nakano, S. Tanaka, K. Ebihara, H. Masuzaki, K. Hosoda, Y. Ogawa, G. Inoue, T. Fushiki, K. Nakao.
  • 雑誌名: J Appl Physiol 102 ページ: 1007-1013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and pharmacological inhibition of Rho-associated kinase II enhances adipogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: M. Noguch, K. Hosoda, J. Fujikura, M. Fujimoto, H. Iwakura, T. Tomita, T. Ishii, N. Arai, M. Hirata, K. Ebihara, H. Masuzaki, H. Itoh, S. Narumiya, K. Nakao.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 282 ページ: 29585-29583
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Case of Secretin-responsive Insulinoma with Low Serum C-peptide Levels. (2007)
  • 著者名/発表者名: J. Fujikura, K. Hosoda, M. Noguchi, K. Ebihara, H. Masuzaki, M. Hirata, K. Fujimoto, R. Doi, M. Iwanishi, K. Nakao.
  • 雑誌名: Endocr J 54 ページ: 113-121
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪組織の機能異常を基盤とする病態解明へのアプローチ (2007)
  • 著者名/発表者名: 益崎裕章、泰江慎太郎、田中智洋、石井崇子、荒井直樹、野口倫生、冨田努、藤倉純二、海老原健、平田雅一、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第80回 日本内分泌学会 学術総会 シンポジウム
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20070614-20070616
• [学会発表] 脂肪組織の機能異常と11β-HSD1の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 益崎裕章、泰江慎太郎、田中智洋、石井崇子、荒井直樹、野口倫生、冨田努、青谷大介、日下部徹、宮永史子、髭秀樹、藤澤武、藤倉純二、海老原健、平田雅一、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第50回 日本糖尿病学会 年次学術集会 シンポジウム
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン(仙台)
  • 年月日: 20070524-20070526
• [学会発表] 脂肪細胞分子とメタボリックシンドローム:創薬の展望 (2007)
  • 著者名/発表者名: 益崎裕章、泰江慎太郎、石井崇子、田中智洋、岡田定規、藤倉純二、野口倫生、海老原健、平田雅一、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第44回 日本糖尿病学会 近畿地方会シンポジウム: アデイポサイエンスからメタボリック
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2007-11-03
• [学会発表] 脂肪細胞機能とメタボリックシンドローム (2007)
  • 著者名/発表者名: 益崎裕章、田中智洋、海老原健、平田雅一、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 総合研究大学院大学 生命科学研究科生理学専攻生理科学(代謝調節学)大学院特別講義
  • 発表場所: 岡崎 生理学研究所
  • 年月日: 2007-11-02
• [学会発表] メカニズムから展望するメタボリックシンドローム診療の新視点:脂肪組織機能と尿酸代謝 (2007)
  • 著者名/発表者名: 益崎裕章、田中智洋、海老原健、平田雅一、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第28回 日本肥満学会 学術集会イブニングシンポジウム
  • 発表場所: 都市センターホテル(東京)
  • 年月日: 2007-10-19
• [学会発表] 脂肪組織、視床下部、骨格筋の臓器間、細胞間ネットワークと肥満制御 (2007)
  • 著者名/発表者名: 益崎裕章、田中智洋、海老原健、平田雅一、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第28回 日本肥満学会 学術集会シンポジウム3: 臓器・細胞間クロストークによるエネルギー代謝制御
  • 発表場所: 都市センターホテル(東京)
  • 年月日: 2007-10-19
• [学会発表] メタボリックシンドロームの病態解明から食育を考える (2007)
  • 著者名/発表者名: 益崎裕章、田中智洋、海老原健、平田雅一、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第110回 日本小児科学会 年次学術集会 教育講演
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2007-04-20
• [学会発表] Activation of the central melanocortin system mediates restorationof theskeletal muscle AMP-activated protein kinase in mice fed high fat diet (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Masuzaki, Kazuwa Nakao.
  • 学会等名: Okazaki Symposium 2007 on Obesity and Diabetes International Symposium: National Institute for Physiological Sciences
  • 発表場所: Okazaki、Aichi
  • 年月日: 2007-04-14