甲状腺がん発症の病態解明と分子標的治療の臨床応用

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390253
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 山下 俊一 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (30200679)
• 研究分担者: 大津留 晶 長崎大学, 大学病院, 准教授 (00233198) ; 光武 範吏 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (50404215) ; サエンコ ウラジミール 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教 (30343346)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 内分泌学 / 甲状腺がん / 遺伝子多型解析 / 細胞機能解析 / 放射線影響 / 分子標的治療

研究概要

甲状腺がんの発症分子機構を解明する為に、手術がん組織ならびに培養細胞を用いた発がんに関連する細胞内情報伝達系異常と遺伝子不安定性の詳細を明らかにすることを研究目的としている。BRAF遺伝子との相互関連分子であるARAFやRAPA1、GNAQなどの点突然変異の有無を検索し、いずれも異常がないことを証明した。さらに遺伝子導入発がん誘発候補遺伝子群の探索成果からはARAF異常の関与をin vitroでは証明したが、in vivoサンプルではその異常は見出されなかった。染色体再配列異常や点突然変異の蓄積による細胞死や細胞死逸脱機構について解析し、DNA損傷応答と細胞周期調節機序の関連について研究成果をまとめた。放射線誘発甲状腺乳頭癌のSNPs解析は不安定かつ不確実なデータの為、現在症例数を増やしその正否を確認中であるが、甲状腺特異的転写因子の一つである染色体9番目のFOXOE1(TTF2)のSNPs関連遺伝子異常がチェルノブイリ放射線誘発がんでも関連することを証明した。さらに遺伝子多型に関するSNPs解析結果をDNA損傷応答関連遺伝子群において取り纏め一定の相関を見出すことができた。
以上に対して、甲状腺進行癌の分子標的治療の臨床応用は遅々として進まない現状である。p53を標的とする治療法の有用性は証明されたが、他の細胞増殖情報伝達系を標的とする有効な分子標的薬は臨床治験が実施されず欧米の情報に依存している。グリベックを中心に放射線照射療法との併用効果について臨床治験を進め進行癌、未分化癌の一部に有効性を証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular targeted therapy for thyroid cancer in Japan: a call to reduce the backlog. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S
  • 雑誌名: Endocr J 56(8) ページ: 919-920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of low, high concentrations of antitumour drug taxol in anaplastic thyroid cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Pushkarev VM, Starenki DV, Saenko VA, Yamashita S, Kovzun OI, Popadiuk ID, Pushkarev VV, Tronko MD
  • 雑誌名: Exp Oncol 31(1) ページ: 16-21
• [雑誌論文] Lack of GNAQ hotspot mutation in papillary thyroid carcinomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuse M, Mitsutake N, Nishihara E, Rogounovitch T, Saenko V, Rumyantsev P, Lushnikov E, Suzuki K, Miyauchi A, Yamashita S
  • 雑誌名: Thyroid 19(8) ページ: 921-922
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphisms of DNA damage response genes in radiation-related, sporadic papillary thyroid carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akulevich N, Saenko V, Rogounovitch T, Drozd V, Lushnikov E, Ivanov V, Mitsutake N, Kominami R, Yamashita S
  • 雑誌名: Endocr Relat Cancer 16(2) ページ: 491-503
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rapid non-radioactive technique for measurement of repair synthesis in primary human fibroblasts by incorporation of ethynyl deoxyuridine (EdU). (2009)
  • 著者名/発表者名: Limsirichaikul S, Niimi A, Fawcett H, Lehmann A, Yamashita S, Ogi T
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 37(4) ページ: e31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation analysis of RAP1 gene in papillary thyroid carcinomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsuse M, Mitsutake N, Rogounovitch T, Saenko V, Nakazawa Y, Rumyantsev P, Lushnikov E, Suzuki K, Yamashita S
  • 雑誌名: Endocr J 56(1) ページ: 161-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reciprocal paracrine interactions between normal human epithelial, mesenchymal cells protect cellular DNA from radiation-induced damage. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Saenko V, Rogounovitch T, Suzuki K, Mitsutake N, Matsuse M, Yamashita S.
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys 71(2) ページ: 567-577
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic role of miR-17-92 cluster in anaplastic thyroid cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takakura S, Mitsutake N, Nakashima M, Namba H, Saenko VA, Rogounovitch TI, Nakazawa Y, Hayashi T, Ohtsuru A, Yamashita S
  • 雑誌名: Cancer Sci 99(6) ページ: 1147-1154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exp, ing indications for recombinant human TSH in thyroid cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Haugen BR, Cooper DS, Emerson CH, Luster M, Maciel RM, Biscolla RP, Mazzaferri EL, Medeiros-Neto G, Reiners C, Robbins RJ, Robinson BG, Schlumberger M, Yamashita S, Pacini F
  • 雑誌名: Thyroid 18(7) ページ: 687-694
  • 査読あり
• [雑誌論文] DHMEQ, a novel NF-kappaB inhibitor, suppresses growth, type I collagen accumulation in keloid fibroblasts. (2008)
  • 著者名/発表者名: Makino S, Mitsutake N, Nakashima M, Saenko VA, Ohtsuru A, Umezawa K, Tanaka K, Hirano A, Yamashita S
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 51(3) ページ: 171-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of folic acid, B vitamins on cardiovascular disease in women. (2008)
  • 著者名/発表者名: Akilzhanova A, Takamura N, Yamashita S
  • 雑誌名: JAMA 300(12) ページ: 1409-1410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential effects of low, high doses of taxol in anaplastic thyroid cancer cells: possible implication of the pin 1 prolyl isomerase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Pushkarev VM, Starenki DV, Saenko VA, Pushkarev VV, Kovzun OI, Tronko MD, Popadiuk ID, Yamashita S
  • 雑誌名: Exp Oncol 30(3) ページ: 190-194
  • 査読あり
• [雑誌論文] DHMEQ, a novel NF-{kappa}B inhibitor, enhances antitumor activity of taxanes in anaplastic thyroid cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Meng Z, Mitsutake N, Nakashima M, Starenki D, Matsuse M, Takakura S, Namba H, Saenko V, Umezawa K, Ohtsuru A, Yamashita S
  • 雑誌名: Endocrinology 149(11) ページ: 5357-5365
• [雑誌論文] 長崎大学X線マイクロビーム照射装置 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鈴木啓司、山内基弘、山下俊一
  • 雑誌名: 放射線生物研究 第43巻第2号 ページ: 185-190
• [雑誌論文] 放射線の光と影;世界保健機関の戦略 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山下俊一
  • 雑誌名: 日本臨床内科医会会誌 第23巻第3号 ページ: 280
• [雑誌論文] 放射線被曝による小児甲状腺癌とRET遺伝子異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 光武範吏、山下俊一
  • 雑誌名: 細胞 40(14) ページ: 20-23
• [雑誌論文] Characterization of side population in thyroid cancer cell lines: cancer stem-like cells are enriched partly but not exclusively. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mitsutake N, Iwao A, Nagai K, Namba H, Ohtsuru A, Saenko V, Yamashita S
  • 雑誌名: Endocrinology 148(4) ページ: 1797-1803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of interleukin-11 (IL-11), IL-11 receptor alpha in human gastric carcinoma, IL-11 upregulates the invasive activity of human gastric carcinoma cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakayama T, Yoshizaki A, Izumida S, Suehiro T, Miura S, Uemura T, Yakata Y, Shichijo K, Yamashita S, Sekine I
  • 雑誌名: Int. J Oncol 30(4) ページ: 825-833
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of Disease: molecular genetics of childhood thyroid cancers. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Saenko V:
  • 雑誌名: Nat Clin Pract Endocrinol Metab 3(5) ページ: 422-429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ukraine Urinary Iodine Levels; 20 years after the Chernobyl Accident. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takamura N, Bebeshko V, Aoyagi K, Yamashita S, Saito H
  • 雑誌名: Endocr j 54(2) ページ: 335
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Cytoplasmic Expression of MUCl in Papillary Thyroid Carcinoma of Different Histological Variants, its Correlation with Cyclin D1 Overexpression. (2007)
  • 著者名/発表者名: Abrosimov A, Saenko V, Meirmanov S, Nakashima M, Rogounovitch T, Shkurko O, Lushnikov E, Mitsutake N, Namba H, Yamashita S
  • 雑誌名: Endocr Pathol 18(2) ページ: 68-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Implications of Pre-Operative Rapid BRAF Analysis for Papillary Thyroid Cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kumagai A, Namba H, Akanov Z, Saenko VA, Meirmanov S, Ohtsuru A, Yano H, Maeda S, Anami M, Hayashi T, Ito M, Sag, ikova S, Eleubaeva Z, Mussinov S, Espenbetova M, Yamashita S
  • 雑誌名: Endocr J 54(3) ページ: 399-405
  • 査読あり
• [雑誌論文] Childhood thyroid cancer in Belarus, Russia and Ukraine after Chernobyl, at present. (2007)
  • 著者名/発表者名: Demidchik YE, Saenko VA, Yamashita S
  • 雑誌名: Arq Bras Endocrinol Metabol 51(5) ページ: 748-762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear factor-kB in thyroid carcinogenesis and progression: a novel therapeutic target for advanced thyroid cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Namba H, Saenko V, Yamashita S
  • 雑誌名: Arq Bras Endocrinol Metabol 51(5) ページ: 843-851
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-based vector improves the tumor cell killing effect of pituitary tumor in HVJ-liposome-mediated transcriptional targeting suicide gene therapy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Izumo T, Ohtsuru A, Tokunaga Y, Namba H, Kaneda Y, Nagata I, Yamashita S
  • 雑誌名: Int J Oncol 31(2) ページ: 379-387
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of wild-type THRbetal suppresses the growth and invasiveness of human papillary thyroid cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sedliarou I, Matsuse M, Saenko V, Rogounovitch T, Nakazawa Y, Mitsutake N, Namba H, Nagayama Y, Yamashita S
  • 雑誌名: Anticancer Res 27(6B) ページ: 3999-4009
  • 査読あり
• [雑誌論文] 甲状腺ホルモン受容体遺伝子 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山下俊一
  • 雑誌名: 【新版】甲状腺・副甲状腺アトラス ページ: 83
• [雑誌論文] 甲状腺癌に関する基礎的研究「甲状腺細胞における癌化のメカニズム」 (2007)
  • 著者名/発表者名: 山下俊一、光武範吏
  • 雑誌名: 日本臨床 第65巻11号 ページ: 1959-1965
• [雑誌論文] 甲状腺癌に関する基礎的研究「乳頭癌・濾胞癌と遺伝子異常」 (2007)
  • 著者名/発表者名: 難波裕幸、山下俊一
  • 雑誌名: 日本臨床 第65巻11号 ページ: 1967-1972
• [学会発表] A mechanism of molecular diversity of monoclonal papillary thyroid carcinomas. (2009)
  • 著者名/発表者名: ログノビッチタチアナ、サエンコウラジミール、アブロシモフアレクサンダー、フルミンスカヤエレーナ、ルシニコフエウゲニ、光武範吏、山下俊一
  • 学会等名: 第52回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20091103-20091105
• [学会発表] 甲状腺乳頭癌におけるGNAQ遺伝子変異. (2009)
  • 著者名/発表者名: 松瀬美智子、光武範吏、西原永潤、ログノビッチタチアナ、サエンコウラジミール、宮内昭、山下俊一
  • 学会等名: 第52回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20091103-20091105
• [学会発表] ヒト甲状腺正常幹細胞単離培養の試み (2009)
  • 著者名/発表者名: 光武範吏、鈴木啓司、山下俊一
  • 学会等名: 第52回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20091103-20091105
• [学会発表] A novel truncating mutation in the THRB1 gene, E457X, as a cause of resistance to thyroid hormone. (2009)
  • 著者名/発表者名: N. Akulevich, T. Rogounovitch, V. Saenko, V. Drozd, T. Leonova, M. Matsuse, S. Yamashita.
  • 学会等名: 9th Asia and Oceania Thyroid Association Congress
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 20091101-20091104
• [学会発表] Mutational and clinico-pathological analysis of papillary thyroid carcinoma in Serbian patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: B. Stanojevic, R. Dzodic, V. Saenko, Z. Milovanovic, G. Pupic, O. Jovanovic, L. Markovic, I. Djurisic, M. Buta, T. Rogounovitch, N. Akulevich, N. Mitsutake, S. Yamashita
  • 学会等名: 9th Asia and Oceania Thyroid Association Congress
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 20091101-20091104
• [学会発表] 難治性甲状腺癌に対する分子標的治療・放射線併用療法. (2009)
  • 著者名/発表者名: 熊谷敦史、大津留晶、宇佐俊郎、宇賀達也、芦澤潔人、難波裕幸、光武範吏、山下俊一
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] 甲状腺細胞におけるBRAFの機能. (2009)
  • 著者名/発表者名: 光武範吏、山下俊一
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] 甲状腺乳頭癌におけるRAP1遺伝子変異. (2008)
  • 著者名/発表者名: 松瀬美智子、光武範吏、タチアナログノビッチ、ウラジミールサエンコ、中沢由華、パベルルミャンツェフ、アレクサンドルアブロシモフ、エウゲニルシニコフ、山下俊一
  • 学会等名: 第51回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 20081121-20081123
• [学会発表] 甲状腺細胞および間質細胞間の相互作用による放射線誘発DNA損傷の低滅. (2008)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華、ウラジミールサエンコ、タチアナログノビッチ、鈴木啓司、光武範吏、松瀬美智子、山下俊一
  • 学会等名: 第51回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 20081121-20081123
• [学会発表] 甲状腺未分化癌細胞に対するNF-kappaB阻害剤DHMEQとタキサンの併用効果の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 光武範吏、梅澤一夫、山下俊一
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-20081030
• [学会発表] 進行甲状腺癌の分子標的治療. (2008)
  • 著者名/発表者名: 山下俊一
  • 学会等名: 第41回日本甲状腺学会外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081016-20081017
• [学会発表] リンパ節転移で発見され、予後不良であった微小乳頭癌の1例. (2008)
  • 著者名/発表者名: 林田直美、宇賀達也、渡海由貴子、田島義証、兼松隆之、熊谷敦史、大津留晶、山下俊一、林徳真吉、高村昇
  • 学会等名: 第41回日本甲状腺学会外科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081016-20081017
• [学会発表] 甲状腺未分化がん分子標的治療の基礎と臨床. (2008)
  • 著者名/発表者名: 山下俊一
  • 学会等名: 第81回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 20080516-20080518
• [学会発表] 甲状腺未分化癌に対する抗癌剤と分子標的治療薬の併用効果. (2008)
  • 著者名/発表者名: 光武範吏, 孟召偉, 山下俊一
  • 学会等名: 第81回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 20080516-20080518
• [学会発表] Efficacy of molecular tests in preoperative diagnosis of thyroid nodules. (2007)
  • 著者名/発表者名: サエンコウラジミール、ログノビッチタチアナ、マンコウスカヤスベトラーナ、レクチンスヤカナタリア、デミドチクユーリ、アクレビッチナタリア、大津留晶、山下俊一
  • 学会等名: 第50回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20071115-20071117
• [学会発表] 放射線応答に関与する甲状腺細胞マイクロRNAの特徴. (2007)
  • 著者名/発表者名: 高倉修、光武範吏、難波裕幸、山下俊一
  • 学会等名: 第50回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20071115-20071117
• [学会発表] 甲状腺癌細胞におけるマイクロRNAクラスター発現の意義. (2007)
  • 著者名/発表者名: 高倉修、光武範吏、難波裕幸、山下俊一
  • 学会等名: 第50回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20071115-20071117
• [学会発表] Clonality of papillary thyroid carcinomas harboring BWAF mutation. (2007)
  • 著者名/発表者名: ログノビッチタチアナ、サエンコウラジミール、アブロシモフアレクサンダー、フルミンスカヤエレーナ、光武範吏、難波裕幸、山下俊一
  • 学会等名: 第50回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20071115-20071117
• [学会発表] 甲状腺未分化癌に対する抗癌剤と分子標的治療薬の併用効果. (2007)
  • 著者名/発表者名: 孟召偉、光武範吏、難波裕幸、山下俊一
  • 学会等名: 第50回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20071115-20071117
• [学会発表] 難治性甲状腺癌に対する分子標的治療. (2007)
  • 著者名/発表者名: 熊谷敦史、大津留晶、宇佐俊郎、芦澤潔人、難波裕幸、山下俊一
  • 学会等名: 第50回日本甲状腺学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20071115-20071117
• [学会発表] Acase of thyroid hormone resistance with novel type of abnormal THRB1 transcripts. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akulevich Natallia、Rogounovitch Tatiana、Saenko Vladimir、Drozd Valentina、難波裕幸、山下俊一
  • 学会等名: 第80回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20070614-20070616
• [学会発表] Peculiarities of distribution of genetic patterns of mutant BRAF in papillary thyroid carcinoma tissues. (2007)
  • 著者名/発表者名: Rogounovitch Tatiana、Saenko Vladimir、Abrosimov Aleks, er、Furminskaya Elena、大津留晶、難波裕幸、山下俊一
  • 学会等名: 第80回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20070614-20070616
• [学会発表] Follow-up results in radiation-induced childhood thyroid cancer patients in Belarus. (2007)
  • 著者名/発表者名: Drozd Valentina、Leonova Tatiana、Mitjukova Tatiana、Platonova Tamara、Shimanskaja Irina、Lushchyk Maxim、Biko Johannes、Reiners Christoph、山下俊一
  • 学会等名: 第80回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20070614-20070616
• [学会発表] Overexpression of wild-type THRβ1 suppresses the growth and invasiveness of human papillary thyroid cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sedliarou Ilya、松瀬美智子、Saenko Vladimir、Rogounovitch Tatiana、中沢由華、光武範吏、難波裕幸、大津留晶、永山雄二、山下俊一
  • 学会等名: 第80回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20070614-20070616
• [備考]
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/adi-pphy/