メタボエイジングの分子機構と抗加齢医療応用に対する心血管内分泌代謝学的アプローチ

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390255
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 伊藤 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40252457)
• 研究分担者: 脇野 修 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50265823) ; 谷川原 祐介 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30179832) ; 細田 公則 京都大学, 医学研究科, 講師 (40271598) ; 曽根 正勝 京都大学, 医学研究科, 助教 (40437207)
• キーワード: メタボリックシンドローム / エイジング / 心血管ホルモン / NO / cGMP / ナトリウム利尿ペプチド / アンジオテンシン / ミトコンドリア

研究概要

本研究ではメタボリックシンドロームとその合併症を、エネルギー代謝状態の変化に伴う加齢現象すなわちメタボエイジングとして捉え、代謝性疾患から循環器疾患に至る一連の疾患群の分子機構ならびに心血管ホルモンの意義に関して検討を続けた。本年度は以下の研究成果を得た。
1.代表的な血管収縮ホルモンであるアンジオテンシンII (AII)が脂質燃焼を抑制して、インスリン抵抗性を惹起することをマウス生体において示した。AII投与マウス骨格筋と培養筋細胞の双方において、AIIがミトコンドリアを減少させ、活性酸素種の産生を増加させることを明らかにした。
2.レニン前駆体であるプロレニンを血管平滑筋細胞に添加したところ、プロレニン受容体を介してMAPKが活性化され細胞分裂を促進することを明らかにし、レニンによる動脈硬化症進展に、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の活性化のみならず、プロレニン受容体を介したシグナル伝達経路も重要である可能性を示した。
3.高血圧自然発症ラットにおいて高血圧発症早期に大量のARBを短期間用いてレニンアンジオテンシン系を阻害することにより、高血圧を退縮させることができることを明らかにした。
これらの結果は、代謝性疾患ないしは循環器疾患発症における、心血管ホルモンの新しい役割を見出したものであり、さらには、その過程におけるエネルギー代謝の変化と分子機構を明らかにしたものである。メタボリックシンドロームとその合併症を阻止する新規治療法開発の基盤となる成果であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Drug discovery for overcoming chronic kidney disease (CKD) : new therapy for CKD by a (pro)renin-receptor-blocking decoy peptide. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ichihara A, Sakoda M, Kurauchi-Mito A, Narita T, Kinouchi K, Itoh H.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 109(1) ページ: 20-23
• [雑誌論文] “Pulse" treatment with high-dose angiotensin blocker reverses renal arteriolar hypertrophy and regresses hypertension. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro K, Hayashi K, Sasamura H, Sakamaki Y, Itoh H.
  • 雑誌名: Hypertension. 53(1) ページ: 83-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II Reduces Mitochondrial Content in Skeletal Muscle and Affects Glycemic Control. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mitsuishi M, Miyashita K, Muraki A, Itoh H.
  • 雑誌名: Diabetes. 58(3) ページ: 710-717
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplantation of vascular cells derived from human embryonic stem cells contributes to vascular regeneration after stroke in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oyamada N, Itoh H, Sone M, Yamahara K, Miyashita K, Kwijun P, Taura D, Inuzuka M, Sonoyama T, Tsujimoto H, Fukunaga Y, Tamura N, Nakao K.
  • 雑誌名: J Transl Med. 6(1) ページ: 54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential effects of transient treatment of spontane ously hypertensive rats with various antihypertensive a gents on the subsequent development of diabetic nephropathy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro K, Sasamura H, Sakamaki Y, Hayashi K, Saruta T, Itoh H
  • 雑誌名: Nephron Exp Nephrol. 109(1) ページ: e20-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirtl protects against oxidative stress-induced renal tubular cell apoptosis by the bidirectional regulation of catalase expression. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa K, Wakino S, Yoshi oka K, Tatematsu S, Hara Y, Minakuchi H, Washida N, Tokuyama H, Hayashi K, Itoh H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 372(1) ページ: 51-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of mineralocorticoid receptor expression in brain remodeling after cerebral ischemia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oyamada N, Sone M, Miyashita K, Park K, Taura D, Inuzuka M, Sonoyama T, Tsujimoto H, Fukunaga Y, Tamura N, Itoh H, Nakao K.
  • 雑誌名: Endocrinology. 149(8) ページ: 3764-3777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of (pro)renin receptor in the glomerular filtration barrier. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichihara A, Sakoda M, Kurauchi-Mito A, Kaneshiro Y, Itoh H.
  • 雑誌名: J Mol Med. 86(6) ページ: 629-635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Greater impact of oral fluconazole on drug interaction with intravenous calcineurin inhibitors as compared with intravenous fluconazole. (2008)
  • 著者名/発表者名: Mihara A, Mori T, Aisa Y, Yamazaki R, Iketani O, Tanigawara Y, Ikeda Y, Okamoto S
  • 雑誌名: Eur J Clin Pharmacol. 64 ページ: 89-91
  • 査読あり
• [学会発表] アンジオテンシンIIによる骨格筋ミトコンドリアの減少と耐糖能の悪化 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三石正憲, 宮下和季, 村木絢子, 伊藤裕
  • 学会等名: 第10回日本心血管内分泌学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20081128-20081129
• [学会発表] cGMP依存性シグナルによる骨格筋ミトコンドリア制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村木絢子, 宮下和季, 三石正憲, 伊藤裕
  • 学会等名: 第10回日本心血管内分泌学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20081128-20081129
• [学会発表] 心血管ホルモンによるミトコンドリア機能制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮下和季, 三石正憲, 村木絢子, 伊藤裕
  • 学会等名: 第10回日本心血管内分泌学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20081128-20081129
• [学会発表] アンジオテンシンIIによる骨格筋ミトコンドリア制御と耐糖能への関与 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三石正憲, 宮下和季, 村木絢子, 伊藤裕
  • 学会等名: 第31回日本高血圧学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20081009-20081011
• [学会発表] cGMP依存性シグナルによるミトコンドリア制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮下和季, 三石正憲, 村木絢子, 伊藤裕
  • 学会等名: 第31回日本高血圧学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20081009-20081011
• [学会発表] 過栄養に伴うミトコンドリア機能障害におけるcGMP/cGKカスケードの意義 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮下和季, 三石正憲, 伊藤裕
  • 学会等名: 第81回日本内分泌学会
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 20080516-20080518
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.keio-emn.jp/