DNAM-1を分子標的とした移植片対宿主病に対する免疫療法の基盤開発

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 19390257
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 渋谷 彰 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (80216027)
• キーワード: DNAM-1 / CD226 / 骨髄移植 / 移植片対宿主病 / 分子標的療法

研究概要

同種造血幹細胞移植において最も大きな合併症は移植片対宿主病(GVHD)である。急性GVHDの本質はアロ抗原特異的な免疫反応であるが、その病態は様々な炎症反応により修飾されており、必ずしも詳細は明らかになっていない。その診断においては客観的な特異マーカーがなく、移植後早期の合併症との鑑別診断も必ずしも容易でない。また予防や治療においても副腎皮質ホルモン剤などの非特異的な免疫抑制剤が主体であり、GVHDに対する特異的な治療法の開発が望まれている。本研究は申請者らが同定したDNAM-1(CD226)を分子標的としたGVHDに対する新しい診断と免疫療法の基盤開発を目的とした。
はじめに、致死量の放射線照射したマウスに骨髄移植を行ないGVHDを誘導したモデルマウスを作製した。DNAM-1が急性GVHDの発症や病態に関与するか否かを明らかにするために、DNAM-1遺伝子欠損マウスを樹立した。これを用いて、DNAM-1遺伝子欠損マウスをドナー、またはレシピエントとした際のGVHDの発症の有無と程度を観察した。その結果、DNAM-1遺伝子欠損マウスをドナーとした際に、GVHDの発症の程度が減弱している傾向が認められた。そこで、抗体を用いた分子標的療法の可能性を探るために、DNAM-1に対する中和抗体(TX42)を作製した。今後、これらを用いてGVHDの発症機構におけるDNAM-1の役割を詳細に解析するとともに、分子標的療法へ向けた基盤的知見を集積していく。

研究成果

• [雑誌論文] Caspase-independent cell death by CD300LF(MAIR-V), an inhibitory immunoglobulin-like receptor on myeloid cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Can I, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 180:1 ページ: 207-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unusual biochemical features and follicular dendritic cell expression of human Fcalpha/mu receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuno K, et. al.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 37 ページ: 3540-3550
  • 査読あり
• [雑誌論文] The adaptor protein CARD9 is essential for the activation of myeloid cells through ITAM-associated and Toll-like receptors (2007)
  • 著者名/発表者名: Hara H, et. al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 180:1 ページ: 207-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of neutrophils by a novel triggering immunoglobulin-like Receptor MAIR-IV. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, et. al.
  • 雑誌名: Molecular immunology 45(1) ページ: 289-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual assemblies of an activating immune receptor, MAIR-II, with ITAM-bearing adapters DAP12 and FcR chain on peritoneal macrophages. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakahashi C, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 15;178(2) ページ: 765-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] A critical role of LFA-1 in the development of Th17 cells and induction of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 23;353 ページ: 857-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th1 and Type 1 Cytotoxic T Cells Dominate the Responses in Tbet Over-expression Transgenic Mice that Develop Contact Dermatitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki K, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 178(1) ページ: 605-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of a Splicing Isoform of MAIR-V(CD300LF), an inhibitory immunoglobulin-like receptor on myeloid cells.
  • 著者名/発表者名: Can I, et. al.
  • 雑誌名: Hybridoma In preess
  • 査読あり
• [学会発表] Negative regulation of IgA production by the Fcα/μ recepto, an Fc receptor for IgA and IgM. (2008)
  • 著者名/発表者名: KURITA Naoki, HONDA Shin-ichiro, CHO Yukiko, USUI Kenta, TAKESHITA Kie, TAHARA-HANAOKA Satoko, SHIBUYA Kazuko and SHIBUYA Akira.
  • 学会等名: 第3回JSI-RCAI免疫ワークショップ
  • 発表場所: 理化学研究所・横浜研究所
  • 年月日: 2008-03-14
• [学会発表] Activation of neutrophils by a novel triggering immunoglobulin-like receptor MAIR-IV (2008)
  • 著者名/発表者名: Takako Nakano, Satoko Tahara-Hanaoka, Chigusa Nakahashi-Oda, Ismail Can, Naoya Totsuka, Kaori Hitomi, Satoru Someya, Shin-ichiro Honda, Kazuko Shibuya, and Akira Shibuya.
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Keystone USA
  • 年月日: 2008-02-25
• [学会発表] IgM suppresses humoral immune responses against T-independent antigens via the Fcα/μR (2007)
  • 著者名/発表者名: HONDA Shin-ichiro, CHO Yukiko, USUI Kenta, KURITA Naoki, TAKESHITA Kie^1, TAKAHASHI Satoru, KINOSHITA Taroh, FUJITA Teizo、 TAHARA-HANAOKA Satoko, SHIBUYA Kazuko, SHIBUYA Akira.
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-22
• [学会発表] Caspase-independent cell death by MAIR-V(CD300LF), immunoglobulin-like receptor on myeloid cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Ismail Can, Satoko Tahara-Hanaoka, Chigusa Nakahashi, Takako Nakano, Kaori Hitomi, Shin-ichiro Honda, Kazuko Shibuya, Akira Shibuya
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-22
• [学会発表] A critical role of DNAM-1 in tumor immunosurveillance (2007)
  • 著者名/発表者名: Iguchi Akiko, SHIBUYA Kazuko, KAI Hirayasu, TAHARA-HANAOKA Satoko, HONDA Shinichiro, SHIBUYA A Akira.
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-22
• [学会発表] Analysis for the variants of Fcα/μR, a novel Fcreceptor for IgA and IgM, expressed in the kidney and testis. (2007)
  • 著者名/発表者名: USUI Kenta, HONDA Shin-ichiro, KURITA Naoki, MIYAMOTO Akitomo, CHO Yukiko, TAHARA-HANAOKA Satoko, SHIBUYA Kazuko, SHIBUYA Akira
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-22
• [学会発表] Negative regulation of IgA production by the Fca/mR, an Fc receptor for IgA and IgM. (2007)
  • 著者名/発表者名: KURITA Naoki, HONDA Shin-ichiro, CHO Yukiko, USUI Kenta, TAKESHITA Kie, TAHARA Satoko, SHIBUYA Kazuko, SHIBUYA Akira.
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-22
• [学会発表] A critical role of LFA-1 in the development of Th17 cells and induction of experimental autoimmune encep halomyelitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: SHIBATA Kai^1, WANG Yinan^1, KAI Hirayasu^1, TAHARA-HANAOKA Satoko^1, HONDA Shin-ichiro^1, SHIBUYA Akira^1, SHIBUYA Kazuko.
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-22
• [学会発表] Critical role of DNAM-1(CD226)in the development of Th1 cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: KAI Hirayasy, IGUCHI Akiko, WANG Yinan, YAMASHITA Yumi, YASUI Teruhito, KIKUTANI Hitoshi, THARA-HANAOKA Satoko, HONDA Shin-ichiro, SHIBUYA Akira, SHIBUYA Kazuko.
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-22
• [学会発表] A novel triggering neutrophil receptor, MAIR-IV, transduces activating signal via FcRγ-independent as well as dependent pathways. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takako Nakano, Satoko Tahara-Hanaoka, Chigusa Nakahashi, Can Ismail, Naoya Totsuka, Kaori Hitomi, Satoru Someya, Shin-ichiro Honda, Kazuko Shibuya, Akira Shibuya.
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-22
• [学会発表] ITIM-bearing Immunoglobulin-like receptor, MAIR-I(CD300a)modulates the inflammatory responses in murine sepsis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Chigusa Nakahashi-Oda, Satoko Tahara-Hanaoka, Kaori Hitomi, Takako Nakano, Can Ismail, Naoya Totsuka, Teruhito Yasui, Hitoshi Kikutani, Shin-ichiro Hond Kazuko Shibuya, Akira Shibuya.
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-22
• [学会発表] Molecular characterization of Fcα/μR, a novel Fc receptor for IgA and IgM. (2007)
  • 著者名/発表者名: CHO Yukiko, HONDA Shin-ichiro, USUI Kenta, KURITA Naoki, TAKESHITA Kie, TAHARA-HANAOKA Satoko, SHIBUYA Kazuko and SHIBUYA Akira.
  • 学会等名: 第37回 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20071120-22
• [学会発表] 精子細胞分化におけるFcα/μRの役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 臼井健太, 本多伸一郎, 渋谷 彰
  • 学会等名: 特定領域研究「生殖細胞の発生プロセス・再プログラム化とエピジェネティクス」公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-11-02
• [学会発表] ITIMを持つ免疫受容体MAIR-Vの機能解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: Ismail Can, Satoko Tahara-Hanaoka, Shin-ichiro Honda, Kazuko Shibuya, Akira Shibuya.
  • 学会等名: 第69回 日本血液学会
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2007-10-12
• [学会発表] 好中球の活性化を制御する新規ペア型受容体MAIR-IV (2007)
  • 著者名/発表者名: 中埜 貴子、田原 聡子、中橋 ちぐさ、Ismail Can、戸塚 直也、本多 伸一郎、渋谷 和子、渋谷 彰
  • 学会等名: 第69回 日本血液学会
  • 発表場所: 神奈川
  • 年月日: 2007-10-12
• [学会発表] Control of germinal center reaction against T-independent antigens by the Fc(alpha)/(mu)receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akira Shibuya.
  • 学会等名: 13th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Rio de Janeiro-Brazil
  • 年月日: 2007-08-21
• [学会発表] ヘルパーT細胞免疫応答におけるDNAM-1の役割 (2007)
  • 著者名/発表者名: 甲斐平康、渋谷和子、井口研子、田原聡子、本多伸一郎、渋谷彰
  • 学会等名: KTCC
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2007-06-16
• [学会発表] Control of Germinal Center Reaction against TIndependent Antigens by the Fc(alpha)/(mu)Receptor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akira Shibuya, Ukiko Cho, Satoko Tahara-Hanaoka, kazuko Shibuiya, Shin-ichiro Honda.
  • 学会等名: 94th Annual Meeting The American Association of Immunologists.
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2007-05-21
• [学会発表] Physical and functional association of MAIR-II with ITAM containing adapters FcRγ chain as well as DAP12 in activated macrophages. (2007)
  • 著者名/発表者名: A Shibuya, C Nakahashi, N Totsuka, S Tahara-Hanaoka.
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Colorado, USA
  • 年月日: 2007-04-14