新規性分化遺伝子CXorf6変異の臨床スペクトラム決定とその発症機序の解明

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 19390290
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 国立成育医療センター(研究所)
• 研究代表者: 緒方 勤 国立成育医療センター(研究所), 小児思春期発育研究部, 部長 (40169173)
• 研究分担者: 深見 真紀 国立成育医療センター(研究所), 小児思春期発育研究部, 室長 (40265872) ; 和田 友香 国立成育医療センター(研究所), 小児思春期発育研究部, 共同研究員 (80399485)
• 研究期間 (年度): 2007 – 2009
• キーワード: 性分化 / 遺伝子変異 / 遺伝子機能 / 臨床像 / ノックアウトマウス

研究概要

本研究期間では、以下の進展が見られた。(1)機能解析により、CXorf6が非古典的Notch標的遺伝子であるHes3の転写活性化因子として作用し、マスター遺伝子であるSF1により制御されていることを見いだした。(2)ノックダウン実験により、CXorf6がテストステロン産生に関与するステロイド産生酵素活性に作用することを見いだした。(3)尿道下裂患者においてさらなる遺伝子変異を同定した。(4)ノックアウトマウス作製とその解析から、CXorf6が脂肪代謝に関連する可能性を見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency: identification and characterization of biallelic mutations and genotype-phenotype correlations in 35 Japanese patients. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Nishimura G, Homma K, Nagai T, Hanaki K, Uematsu A, Ishii T, Numakura C, Sawada H, Nakacho M, Kowase T, Motomura K, Haruna H, Nakamura M, Ohishi A, Adachi M, Tajima T, Hasegawa Y, Hasegawa T, Horikawa R, Fujieda K, Ogata T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 94(5) ページ: 1723-1731
• [雑誌論文] Mutation analysis of SOX9 and single copy number variant analysis of the upstream region in eight patients with campomelic dysplasia or acampomelic campomelic dysplasia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Wada Y, Nishimura G, Nagai T, Sawai H, Yoshikata M, Miyagawa S, Hanita T, Sato S, Hasegawa T, Ishikawa S, Ogata T
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics A 149A(12) ページ: 2882-2885
• [雑誌論文] MAMLD1 (CXorf6): a new gene involved in hypospadias. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Laporte J, Fukami M
  • 雑誌名: Hormone Research 71(5) ページ: 245-252
• [雑誌論文] Mastermind-like domain-containing 1 (MAMLD1 or CXorf6) transactivates the Hes3 promoter, augments testosterone production, and contains the SF1 target sequence. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Wada Y, Okada M, Kato F, Katsumata N, Baba T, Morohashi K, Laporte J, Kitagawa M, Ogata T
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 283(9) ページ: 5525-5532
• [雑誌論文] MAMLD1 (CXorf6): a new gene for hypospadias. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Wada Y, Fukami M
  • 雑誌名: Sexual Development 2(4-5) ページ: 244-250
• [雑誌論文] MAMLD1 (CXorf6) is a new gene for hypospadias. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Fukami M, Wada Y
  • 雑誌名: Clinical Pediatric Endocrinology 17(4) ページ: 87-93
• [雑誌論文] Isolated hypogonadotropic hypogonadism in a female with tachykinin receptor 3 gene mutations.
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Maruyama T, Yoshimura Y, Ogata T
  • 雑誌名: Hormone Research (in press)
• [雑誌論文] Anorectal and urinary anomalies and aberrant retinoic acid metabolism in cytochrome P450 oxidoreductase deficiency.
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Nagai T, Mochizuki H, Muroya K, Yamada G, Taketani K, Ogata T
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism (in press)
• [学会発表] Hypothalamic Dysfunction in a Female with Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism and Compound Heterozygous TACR3 Mutations and Clinical Manifestation in Her Heterozygous Mother. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Maruyama T, Dateki S, Sato N, Yoshimura Y, Ogata T
  • 学会等名: The 14th International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20100325-20100328
• [学会発表] Impaired expression of Mamld1 disturbs the gene expression of steroidogenic enzyme and feeding regulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Nakamura M, Fukami M, Miyado K, Ogata T
  • 学会等名: The 14th International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20100325-20100328
• [学会発表] Association between MAMLD1 and Steroid Hormone Production. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Miyado M, Sugawa F, Kato F, Fukami M, Ogata T
  • 学会等名: The 14th International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 20100325-20100328
• [学会発表] 中枢性性腺機能異常症の鑑別診断 (2009)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会教育講演
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] A Novel Gain of function Mutation in the MAMLD1 gene in patients with Undetermined 46, XY Disorders of Sex Development. (2009)
  • 著者名/発表者名: Brandao MP, Fukami M, Mendonca BB, Gerdulo M, Domenice S, Arnhold IJP, Ogata T, Costa EMF
  • 学会等名: The Endocrine Society's 91st Annual Meeting
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] MAMLD1 Homozygous gain-of-function missense mutation causing 46, XX disorder of sex development in a virilized female. (2009)
  • 著者名/発表者名: Brandao MP, Costa EMF, Fukami M, Santos MG, Pereira NP, Domenice S, Ogata T, Mendonca BB
  • 学会等名: The 8th Joint meeting, ESPE-LWPES in association with APEG, APPES, SLEP, JSPE
  • 発表場所: New York
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] A gain of function mutation in the MAMLD1 discloses a new pathway in the etiology of 46, XY disorders of sex development. (2009)
  • 著者名/発表者名: Brandao MP, Fukami Mendonca BB, Santos MG, Domenice S, Arnold IJP, Ogata T, Costa EMF
  • 学会等名: The 8th Joint meeting, ESPE-LWPES in association with APEG, APPES, SLEP, JSPE
  • 発表場所: New York
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] MAMLD1遺伝子におけるスプライス部位変異(IVS4-2A>G)の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 和田友香, 深見真紀, 須川史啓, 宮戸真美, 緒方勤
  • 学会等名: 第112回日本小児科学会学術集会
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] MAMLD1遺伝子におけるスプライス部位変異(IVS4-2A>G)の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 和田友香, 深見真紀, 緒方勤
  • 学会等名: 第54回日本人類遺伝学会
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症女性におけるTachykinin受容体3変異の同定と臨床像の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 丸山哲夫, 伊達木澄人, 佐藤直子, 堀川玲子, 緒方勤
  • 学会等名: 第43回日本小児内分泌学会
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症女性におけるTachykinin受容体3変異の同定と臨床像の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 丸山哲夫, 伊達木澄人, 堀川玲子, 吉村泰典, 緒方勤
  • 学会等名: 第43回日本生殖内分泌学会
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] ゴナドトロピン分泌不全症における分子遺伝学的および臨床的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第81回内分泌学会学術総会シンポジウム.ゴナドトロピン分泌制御の新知見
  • 発表場所: 青森
  • 年月日: 20080516-20080508
• [学会発表] 性分化異常症の遺伝的機序 (2008)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第111回日本小児泌科学会学術集会イブニングシンポジウム:性分化異常症診療への新展開
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080425-20080427
• [学会発表] Urine steroid hormone profile analysis in cytochrome P450 oxidoreductase deficiency: implication for the backdoor pathway to dihydrotestosterone. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Homma K, Ogata T
  • 学会等名: International Symposium for Gonad and Brain Sex Differentiation.
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 性分化異常症責任遺伝子MAMLD1の臨床的および分子遺伝学的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 和田友香, 須川史啓, 宮戸真美, 上松あゆ美, 長谷川奉延, 緒方勤
  • 学会等名: 第53回日本人類遺伝学会
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 性分化異常症責任遺伝子MAMLD1の臨床的および分子遺伝学的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 和田友香, 須川史啓, 宮戸真美, 上松あゆ美, 長谷川奉延, 緒方勤
  • 学会等名: 第42回日本小児内分泌学会学術集会
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 日本人類遺伝学会奨励賞受賞講演:新規尿道下裂発症責任遺伝子MAMLD1 (CXorf6)の同定と機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第53回日本人類遺伝学会
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 性分化異常症責任遺伝子MAMLD1の臨床的および分子遺伝学的解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 和田友香, 須川史啓, 宮戸真美, 上松あゆ美, 長谷川奉延, 諸橋憲一郎, 緒方勤
  • 学会等名: 第31回日分子生物学会総会
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 性分化異常症の遺伝的機序:新しい展開 (2007)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第16回日本小児泌尿器科学会総会特別講演
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20070713-20070715
• [学会発表] The novel hypospadias gene CXorf6 transactivates the promoter of a non-canonical Notch target gene Hes3 and contains the target sequence for SF-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Morohashi K, Wada Y, Okada M, Laporte J, Kitagawa M, Ogata T
  • 学会等名: The Endocrine Society's 89th Annual Meeting
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] POR:まとめと今後の展望 (2007)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤
  • 学会等名: 第17回臨床内分泌代謝updateシンポジウム:POR異常症をめぐって
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] 新規性分化異常症責任遺伝子の同定 (2007)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 緒方勤
  • 学会等名: 第17回臨床内分泌代謝update
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] 新規性分化異常症責任遺伝子の同定と機能解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 和田友香, 長谷川奉延, 山田源, 諸橋憲一郎, 緒方勤
  • 学会等名: 第80回内分泌学会学術総会:高得点演題
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] CXorf6 (MAMLD1: mastermind-like domain containing 1) transactivates the promoter of Hes3 and contains the target sequence for SF-1 (2007)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 和田友香, 岡田美智代, 加藤芙美子, 勝又則行, 馬場崇, 諸橋憲一郎, Jocelyn Laporte, 北川元生, 緒方勤
  • 学会等名: 第11回小児分子内分泌研究会
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] 新規性分化異常症責任遺伝子の同定と機能解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 和田友香, 岡田美智代, 宮林香奈子, 長谷川奉延, 山田源, 諸橋憲一郎, Jocelyn Laporte, 北川元生, 緒方勤
  • 学会等名: 第52回日本人類遺伝学会
  • 年月日: 20070000
• [学会発表] 新規性分化異常症責任遺伝子によるNotch標的遺伝子の活性化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀, 和田友香, 岡田美智代, 長谷川奉延, 山田源, 諸橋憲一郎, 北川元生, 緒方勤
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会年会
  • 年月日: 20070000
• [備考]
  • URL: http://www.nch.go.jp/endocrinology/index.htm
• [産業財産権] Estrogen receptor alpha gene, genomic DNA, and diagnosis marker (2009)
  • 発明者名: 緒方勤, 長谷川奉延, 鎌谷直之
  • 産業財産権番号: Patent No: US 7,601,828 B2
  • 出願年月日: 2009-10-13